我们最近的6年以实践为主。和大家分享一下在做的过程中的一些经验。首先在品种打造上，要有产品和规模。在工厂的品种设计上有2大问题：1. 合成路线的长度需要有足够的优势 2. 市场规模要和工厂的产能规模匹配。针对这块，需要有顶层设计，首先要打造行业地位，我们涉及农药和医药，对农药来说没有产量就没有地位，非常有压力。对医药来说，需要从研究涉及的层面，确定自己在路线、成本、质量、未来的市场和GMP团队，来打造行业地位。目前我们400亩工厂，都是围绕这块来考虑。但在做的过程中有许多冲突。尖峰药业对我们的定位就是做原料药，投资的周期和投入都对我们很支持，更是转了2个品种给我们，让我们在质量体系方面也跨出了第一步。第二步是实现上下游的贯通，原来设计是从中间体、原药、到制剂的贯通。在这一部分，会有很多的考量，可能在这个阶段，创新会慢慢弱化，会吸纳创新，让更新更小的企业来实现创新，然后我们吸纳进来做成一个平台。第二是设备，除了物料平衡，还涉及到能量平衡和动力平衡。能量平衡涉及到能量交换，包括用TCU等不同方式处理。动力平衡，比如风量、风力，还有在过程中的损耗，比如在传制方面的损耗，对我们目前都是严峻的课题，对团队都是新的挑战。第三是合规性挑战。合规性指项目本身在安全环保方面的合规性，二是在GMP方面的合规性。在有了工厂之后，合规性的成本是非常高的。第四是质量体系的挑战。从实验室到代工模式到自己的工厂，质量体系的压力是很大的。可能目前也是我们最弱的一环。因此，通过品种的输入和与CRO公司合作做CDMO，来做质量体系。也希望通过团队的合作，来加强质量体系的建设。但核心还是自己的团队要过硬。做工厂这几方面的要求都很高，对应的我们的合作也是针对这几块，怎样适合我们的品种，适合我们的团队，适合合规性要求，以及设备设施的提升和能耗的节约。希望在关键品种和关键技术方面能有更多的合作。能有更多机会可以走出去，打造成有特色的平台（我们有氯气，高压氢化、硝化）。

十多年二十年前，发酵类的企业大部分都集中欧洲，用一个词形容就是“望尘莫及”。他们开始的比较早，技术比较好。比如安替比奥，20年前他们做的头孢类产品，还有我们国内引进的一些兽药品种，还有辉瑞我们现在做的几个品种，他们都开始的都很早，特别是6、70年代的时候，已经开始大规模生产了。在那个时候中国发酵水平属于比较低端。通过2000年之后，近二十年的引进开发和自主研发，近十几年往国内转移的速度非常快，甚至是一申报，国内就开始掌握这个动向就开始仿制，国内很多水平在某些品种上和欧洲相差已经不大。只是我们在新产品开发上，真正从原始菌种筛选、开发上还是欠缺一些。很多成熟品种我们能做的水平已经超过欧洲。前几年，欧洲经过产品生产转移的过程，很多产品已经转到中国或印度生产，国内企业在这个基础之上继续去研发，做到的水平就比原来高很多。目前国外的优势还是在新菌种的分离和开发。比如西罗莫斯的菌种，开始是加拿大的某公司从土壤里逐渐开发形成新药，这个工作需要大量投入人工。需要大量筛选确定药理才能真正找到合适的品种。这个目前我国还是没有很多人去从事这方面，这个是一个长期的工作而且失败几率很高，所以我们仍然集中在国外有什么，我们仿制。但随着时代发展，中国企业也能逐渐赶上来，更多实现我们新药的菌种和发酵类产品的开发。

之前康总说的对我很有启发，刚开始创业的时候其实对行业完全不懂，都是别人要什么就去做什么。真正把我们撑下来应该是小品种做起。比如最开始做的骨化醇，因为在实验室就能做，很容易就起步了。后来做雷公藤，这些小品种给了我们一个很好的机会，简单条件下就能起步。后来我们做了技术服务技术开发。但是如果你让我回过头来说，要重新开始创业我肯定不这样做，这样实在是太难了。我觉得创业企业最好选小品种或者一系列的产品。如果我回到11年前做骨化醇，我肯定是把一个系列的产品开起来。在我有基础积累的情况下我会把产业链条打通，从初级中间体到高级中间体原料药到制剂一体化做完整。因为相对而言，硬件条件要求没有这么高，尤其是在原料药这块不需要很大工厂投入，在有限的场地就可以做一个精烘包车间满足要求。另一种方向就是有一些很有特点的技术，大家可以用微通道或者酶催化等技术，一个技术做好一个大产品，找工厂合作好就可以起步。现在医药行业发展的趋势来看，第一种做高活小品种的方式更适合未来的趋势。有2方面原因：一方面是由于政策背景，现在一致性评价质量标准提升了很多。集采带来了成本竞争，安全环保、硬件平台、管理措施、技术方案的要求也很高，现在还遇到了疫情，加上全球化的问题。大产品竞争都是大公司大工厂，对一些创业企业和刚起步的小企业来说，做大产品的成本竞争就不完全是靠工艺路线，还有资金实力、人员团队、技术实力、注册成本竞争等等。从整个新药上市速度来看，新上药品计量值越来越小，大剂量品种变少，很多品种成系列化，比如说抗肿瘤药，靶向药等等。比如骨化醇，原来我们做的时候是卡泊三醇，现在将近有20个品种。还有前列腺素原先也没有几个品种，现在有50多个产品。所以做这类高活、小品种有几个特点，必须要系列化，形成系列后在人员队伍配置、工艺路线的选择、生产平台选则上才能特色化、专业化、精准。第二是前向一体化，原料药、高级中间体、初级中间体、起始物料形成一个完整链条，实现产业链的管控。第三是生产人员就是研发人员，从研发段就开始的创业企业就有优势。未来越做小品种在起步时就越要高端合规化，EHS体系、职业健康防护体系、环保安全合规化。尤其是从中间体研发的时候就上GMP体系从原料注册就开始启动。这种系列化、产业链条管控、人员层次的提升、质量体系的和规划，形成的优势会带来很大显著的效果。但是国内有一个障碍，在药品注册这块，场地的选择和EHS环保的政策上没有形成共识，对研发公司做小品种是一个障碍，不能在没有生产工厂的情况下做小品种生产，尤其是手续齐全，很多地方有限制，江浙沪会稍微好点。总之，我就是觉得可以先做小品种，形成系列一点点做，养活了自己之后就顺带做高端一体化，前向一体化，短期内不会形成简单成本竞争。

小品种我们投了10年，教训和经验都有。核心是做的过程中要有敲门砖的品种，能够在每个客户那里都能打动他们的品种。我们在做的埃罗替尼一个片段，当初开发了4条工艺，最后的过程中还用了分子分流，所以出来的产品3个9到4个9之间。我们当时国内客户包括贝达，还有日本客户，毫不犹豫选择我们当合作伙伴，从这个品种开始还把其他的订单给到我们。对于小企业在发展阶段敲门砖项目非常重要。可能需要几年才磨练一个。其次就是在这个阶段，市场匹配度也很重要。最容易做的就是中间体，原料药可能困难一点，首先印度最容易切入，他们要求比较少一些，再之后就是国内企业，然后是美国，美国市场对小企业来说相对欧洲市场没那么苛刻。市场匹配度对我们选择非常重要，不然研发花了很大时间会但到后面一事无成。第三就是团队平台非常重要。最早的时候我们五个股东，以技术为核心，稳定合作了10年，在这之间研究了核心品种和技术。在做的过程中经验也很重要，要有足够的支持。还有就是资源方面，从实验室到工厂有很大挑战，特别是化学匹配度，我们的合作工厂都比较稳定。我觉得比较幸运的是我们的股东都不错，这些都给了我们很多支持。

对，我们6月要投产的车间确实是这样的情况，30L-500L的釜，最大的是500L的哈斯氪金的釜。里面氢化反应的加压可以做到100公斤的压力的设计，危险反应包括酰化、氧化，分成一个个模块，使得这个车间釜很小，模块很多。因为从目前整个研发的信息上看，大部分的药物在每一次每一天的计量都比较小，所以有很多和我们接触的都是想要做10kg20kg一批的原料药，然后做成片剂一批是100万片左右。根据这样的市场需求，我们就做了这样一个迷你型多功能模块的车间设计。第二个车间，我们有1000L到10000L，根据重力流的形式，8个模块，采用不同组合的形式，是为了任何一个品种来，在一个模块里可以实现完成生产，产能灵活调剂品种切换速度更快，节约清场时间和改造成本。来保证合作伙伴稳定、持续在汉瑞获得及时保供的，调剂产能批量的原料药生产服务模式。