邓老师，高校的连续化研究，高度在哪里？对比企业所作的探究，差异化是什么？有没有产业化的案例

邓建

连续流

2022-12-06

目前我们的大团队大约有7个老师，核心的研究是偏向产业应用。早期对微反应器的流动特性分散特性以及反应器结构对这些的影响做研究，对反应器的基本规律的研究花了比较多的时间。基于这些基础研究，才有后面的应用。清华应该是为数不多的几家可以自己设计反应器的，而且我们的反应器和市场上的不太一样，可以根据化学反应的基本规律或者基本特征来量体裁衣，而不是通用设备。

除了基础研究，我们这边的产业化案例在国内无论是高校还是企业，数量上还是比较多的。我个人在硝化、重氮化、偶氮这块做的比较多。我今天重点讲一下聚合物这块，目前微反应器的应用在聚合物还是挺多的，比如苯乙烯、特殊要求的聚苯乙烯，低分子量窄分布等等，用传统的技术很难去做。聚合物体系最大的特点是粘度比较高，通常要加一个反应物，比如丁基橡胶溴化，双键含量很低，添加的溴的含量很少，相比比较极端，实际上是非常难的，。加上有副产物溴化氢，需要快速的从很粘的体系里脱离，会涉及到很多传质和反应耦合的问题。

我在医药企业也做了比较长的时间，所有对医药企业也算比较了解。国外还是比较关注连续流，也发了专业文章明确讲到运用连续流的工艺做出产品上了临床。但国内还是滞后一些。但这个问题目前只限于原料药，不涉及中间体、特殊反应，不存在法律法规上的问题。药明、合全、博腾、凯莱英、药石等都有连续流的团队，有专门的研发部门。据我了解，合全大约有70-80人的团队专门做连续流。所以医药包括精细化工品，这方面技术的发展也在行动起来了。对于医药来讲，在传统的反应器里无法完成的反应，比如极端条件高温高压，在连续流反应器里就比较容易且安全。微反应器也能够把原来的而一些步骤变得简单，比如超低温卤锂交换等反应，-60°-70°，使用液氮比较麻烦，但如果用微反应器，或许就根本用不到这么低的温度，因为连续流的时间控制会非常精准，不像在搅拌器里，会长时间停留。哈有就是一些商业化的原料药、中间体，有稳定需求的，也比较适合使用微反应器。

目前核心的问题是学校输出的相关专业人才太少，所以对整体技术、产业向前推动的动力不足。

陈光文老师，能否从您的团队目前所作的爆炸物的连续流未反应来谈谈连续流的应用

陈光文

连续流微反应器

2022-12-06

现成的微反应器买来有时候会不好用，工业反应无法进行，成本很高，要实现生产过程可能要几十套微反应器花费巨大。所以我建议如果要用连续流反应器，可以采用管式的，在实验室先自己动手操作试验。可以买三通后面接毛细管，用长短不一粗细不一的毛细管多试验，把整个过程特征摸清后，再来考虑过程的放大。

火炸药这块很多会涉及硝基化合物，尤其讲求安全问题。我们团队最初做硝化，这些问题都要考虑：安全问题，要考虑工艺安全性，控制剧烈温升；涉及固体产物的，要考虑怎样利用不同反应器把产物导出，例如结合利用震动式超声反应器。对于硝化反应由于上次的爆炸事件，目前在江浙这带，很难再采用传统反应器方式进行审批。即使采用微反应器，有些反应步骤也很难获得审批。所以现在还是要考虑把微反应器和传统反应器相互结合，来实现反应过程的连续化。

其实微反应器只是一种概念，并不是所有微反应器微通道都要求小于1毫米，实际使用过程中，通道结构和尺寸都可以发生改变，只要能把过程实现连续化，都可以不拘泥于某一种反应器形式。可以根据具体的反应过程去选择反应器。

早期有做过硫酸铵、磷酸二氢等，主要是快速反应的过程。20%浓度的氨水绝对温升是37°，30%的氨水绝对温升是50°，其实有很多反应器去选择，之前有一个企业用的是涉硫的管道式反应器，混合完后放走大量的热量，热量来不及带走就传递给液氨形成汽化，会造成管道的震动并带来安全问题。如果采用微反应器，就可以一次性解决问题，温度高了，微反应器的换热器带有原位换热的过程，就可以保持安全性和规模化生产。

通过尺度的改建，把通道尺度增加，对粘度大、流动性小的阻力降速也很有影响。

做改良制剂，有哪些可以选择？

王建新

制剂差异化

2022-12-06

经过这几年药审中心的进步，门也越来越打开，可以有改良型新药的上市。去年药审中心颁布关于改良型新药的临床指导原则试行版，有3条：1.提高有效性，2.改善安全性， 3.提高适应性。国内的改良型新药和国外的505b2不一样，国内要求改良型一定要“优”，要体现临床的优效和优势，505b2更多是一个应用的场景问题，能不能适用于不同的病人和情况。随着药品研发的自信度提高，我们国内的改良型新药会越来越多。

那该怎么去做，基本的原则还是满足未满足的临床需求，基于已经上市的化合物和产品，怎么来创造更大的价值，从剂型的角度讲，比如说缓控释就是减少次数、减少波动、减少峰谷效应，靶向（纳米制剂、复杂制剂）减少给药次数、还有一些改变给药途径的和增加适应症。每个企业要想做这类产品，那要坚持找准自己的点，从技术、人才储备、设备方方面面去做，坚持一段时间形成自己在这个领域的领先优势，形成技术壁垒。

站在制剂水平上，中美两地的差距

贺敦伟

制剂差异化

2022-12-06

我们现在医药行业创新的活力越来越强，包括全球新药全球跟进，这是医药行业的幸事。但另一个方面，仿制药怎么做很多企业仍然焦虑。每个企业都要有自己的布局。各个企业在做市场规划和立项布局的时候，应该要有自己的规律。如果是个百亿级的企业，那28开，或者251，部分投到创新药、二类新药，还有一部分还是要投到仿制药甚至是大宗的原料药上。不能说什么东西挣钱就去做，而更多的要看长期的价值，特别是要看给病人带来的价值。应该要考虑到中国广大的消费者的用药需求，不能说这个产品简单就不做了，这样就有可能出现救命药或者偏远地区没药的情况。这就不是做药人的初衷，我们还是要回归价值，回归到病人的需求和临床价值上来布局，既要有创新，又要解决老百姓平时用药的需求。

站在制剂水平上，中美两地的差距

孟晓峰

制剂差异化

2022-12-06

中美两国的仿制药制剂水平的对比说到后面就会变成中印两地的仿制药制剂的对比了。美国本土的仿制药现在越来越少，所以美国政府也在反思经过新冠疫情要医药回流。但是从八九十年代开始，绝大部分的美国仿制药是由印度加上现在的中国企业所供应的。尤其是印度企业供应了大量的美国仿制药。从全球范围来说，印度企业供应了60%的美国仿制药，从整个水平来说，印度企业比我们发展的快发展的早，但我们可以看到最近这几年，中国企业或者中国背景的企业整个发展速度是非常快的。有很好的团队在做制剂的研发，我们国内的企业和国内企业在国外的分支机构所获得的ANDA越来越多，每年FDA获批的ANDA也就在一千多个，我们要占到10%左右，中国企业在这个方面已经体现了一定的能力，给予一定的时间，尤其是现在我们完全按照ICH的规则在做，大家在同一个平台，用同一个规则在做，我们制剂的能力实际上是越来越赶上来了。

现在还有哪些地方有差距？一个是对市场的了解，尤其是对美国市场的了解。有时有很多企业盯着一个产品大家都来做，比如氯吡格雷，大家看到这个产品的市场好了，就都来报这个产品，这样一来这个产品立马变成地板价，甚至做完ANDA也卖不掉。对于这种一窝蜂的情况，我们还是存在还没有完全解决，包括一些高端的产品比如PD-1/PD-L1，没有哪一个国家会像中国一样有这么多研发和上市的PD-1/PD-L1，这也算是个中国特色吧。从仿制药，我们还是要有行业自信心。在美国市场上，和印度企业竞争，我们在某些产品上是有竞争力的，比如那些我们有原料药优势、制剂上生产能力也很好的产品，我们和印度公司竞争是有充分优势的。我们毕竟有很强的原料药的行业背景，而且以原料药为支撑的制剂也是有发展空间的。另外一个就是，在海外受过培训的人士和团队现在加入了国内的这些企业，把一些新的技术和国际注册GMP的理解带进来，促进了整个行业向整个国际水准快速发展的基础和契机。

回过头来看，人福集团在仿制药上有2个战略定力：一个是做细分市场的领导者，不是什么都做，找到自己的一个精准赛道精耕细作，比如宜昌人福的麻醉剂、麻精类产品做的相当好，葛店人妇的两性健康和甾体类产品，坚持10年走国际化道路，也给人福集团带来了很好的国际化理念和眼界，也有更明确的目标，不仅要有新的产品和技术，达到国际水准的GMP，一定可以以我们的新药参与国际市场的竞争，把中国产的好的药品卖到全球。