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如何设计类似的以核开关为靶标的药物？

任艾明

核开关

2023-02-24

目前已经鉴定的这些合开关，三维结构都已经拿到了，所以你如果直接以三维结构为基础去做一些虚拟筛选，这样是可以的。但是另外一方面，对于核开关之所以没有成药，我觉得原因是它在实验中的筛选工具，其实并没有特别理想。

核开关为什么能做作为抗生素的靶标发挥作用，比如我们找到一个药物分子，它target核开关上面，那它就可以抑制比如细菌里的NAD合成或者SAM的合成，包括其他的一些比较重要的代谢物，像FMN、TPP，都是可以被target，这样把它抑制合成了就可以抑制细菌的生长。

2015年，默克公司做了一个叫 Ribocil分子，它是target到FMN上的，的确证实了它能够抑制细菌的生长，但是最后没有成药。因为我集中在基础研究上，后面也没有去跟踪。

用氘取代氢实现了长效，但药效方面并不发生变化，那您用硒取代氧对药效等各方面会有什么影响？

黄震

核酸药物

2023-02-24

我们的预测是药效会大大地提高。因为核酸药物面临着两个主要问题，除了递送之外，还有一个问题是稳定性。现在大家不提稳定性是因为核酸多数通过修饰稳定问题得到了解决。硒核酸本来就是帮助解决稳定性。硒原子比硫原子还要大，从稳定性角度来讲，它的稳定性是相当高的。我们做过相应的实验，发现引入硒后，核酸分子的稳定性至少可以提高10倍。

另外，硒原子的疏水性要强很多，它能够帮助核酸分子跨过细胞膜，这也是我们认为药效会提升的原因，同时硒又是一种微量元素，对人体是有益的，如果有这种带有硒的核酸作为药物，大家也可以得到一些额外的微量元素，对于健康的作用还是增加的。

用氘取代氢，原子半径，其实没有什么改变。用氘取代氢，在功效上个别情况是有所改善的，但是并不是像大家期待的那么显著，恐怕能够提升5%到10%的稳定性。氘取代氢的目的主要是绕开专利，而不是提高药效。

您认为在AI中算法和数据哪个更重要？

谢志

AI创新

AI技术

2023-02-24

数据远远比算法重要。所以大家看到这一年来AI制药公司，如晶泰、华大智造，他们都开始往高通量的实验平台发展，可能大家也意识到AI需要非常大量的高质量数据，所以就是软硬结合的趋势，光靠AI是远远不够的，还是需要大量的湿实验的积累。

像我举的两个例子，AlphaFold 2是基于PDB的数据，PDB是全世界几十年来解的晶体，而且晶体质量非常高，chat gpt的突破是因为把我们互联网上的所有文字的数据全部训练，从这两个突破上来看，其实都是数据上带来的突破，在制药上会更困难复杂。

从您刚才的数据，mRNA是不是只能用AI设计？毕竟凭大脑、经验很难去计算

谢志

mRNA

2023-02-24

设计有两种思路，一种是根据已有的知识特征来改造，我们刚才说的新冠疫苗例子就是这样。第二种设计是从数据里面去发现特征，这种是数据驱动的，而第一种是经验驱动的。第二种例子就是AlphaFold 2，我们不知道一级结构有哪些特征决定了三级结构，但是当你有足够的数据来训练之后，它可以把一级结构给你预测到三级结构，所以两种可能性都是有的。

所以mRNA的设计也不一定要用AI，但是随着你的高质量数据的累积，有可能在某个程度达到量变的过程。类似之前的AlphaFold 2和现在的chat gpt一样，当你训练到一定程度的时候，它就能够找到一种高度复杂的我们人的认知看不到的特征。

你们的XOC与XDC的DAR值对比，linker方面又有什么区别？

张雪峰

DAR

XOC

XDC药物

2023-02-24

我们现在做的核酸偶联XOC的分子和ADC确实是有不同的，XOC的“X”就是代表着不同的载体形式，可以是抗体等等，这个时候我们的DAR值应该怎么选取？其实现在数据还不多，这不是有明确答案的问题，是我们领域的企业要探索的问题。DAR值不仅和载体有关，而且还和payload有关，我能想到的是一个带电核的siRNA和一个不带电核的PMO，最后你会发现不同的DAR值才能达到最优的药效。

linker方面，我们作为一个新型的药物形式，肯定是要在已有的技术上进一步的发展，我们一开始肯定会参考ADC的linker，以它们为起点。但是我们现在的经验和数据都表明，不能简单的拿来就直接用，中间是有很多待探索的东西。