现在做出来的CD38的药还是在血液瘤领域，但是我觉得实际上我们完全可以来做一下实体瘤方面的拓展，再跟其他的药物联合。

我们PEG是很大的，我一般说的是蛋白的分子量是55KD。我们说的肿瘤组织穿透性，分子量越小一般穿透力越好，但是再小的话就有一个稳定性的问题，虽然你的肿瘤组织穿透性好，但是你不稳定。

 

我们连的PEG有一个优势在于，比如一个5万的蛋白加上一个3万的PEG，虽然分子量是8万，但是它的肿瘤组织穿透性能力是远远超过5万的，可能是因为半衰期的延长，毕竟sFv、Fab之类的半衰期非常短。

 

还有一个关键的是亲和力的问题，传统的单克隆抗体在肿瘤微环境里面都有结合位点障碍，因为它有两个B，相对来说亲和力会强一些。连到PEG后，它的亲和力降低了，那它的肿瘤组织穿透性也就大大地提高。所以我们这样的结构优势是其肿瘤组织穿透性高，分子量小，另外PEG降低了亲和力。

从大的种类来说，我们也算抗体药类，但是我们是抗体片段的PEG化这类的药物，我们是基于PEG结构做ADC，做双抗。因为我们有一些非常特异性的化学连接子，比如我们的ADC，其实我们是两个双抗的融合蛋白，另外一边加上一个小分子毒素，形成我们独特的结构，从分子量上来说比较小。

 

其实我们当时主要的目的还是为了解决肿瘤组织穿透性障碍的问题。从赫赛汀(Herceptin)上市到现在20多年了，其实从单克隆抗体在临床上的应用，数据的积累来看，在实体瘤领域其实单抗的疗效还是非常有限的，我们觉得核心的问题可能还是药物的利用率，肿瘤组织穿透性障碍的问题。我们当时的目标非常明确，就是想解决肿瘤组织穿透性障碍的问题，特别是我们想利用PEG的多链接技术。

 

我们没有FC，但是我们有PEG，所以我们的分子量非常小，而且加上PEG以后，我们的半衰期和带有FC的单抗药物的半衰期是差不多的，但是我的分子量只有它的 1/ 3，所以我们药物的利用率比一般的单抗类药物高10倍左右，所以我们是希望提高药物的利用率来降低毒性。同时PEG也是一个成药性非常好的技术。当然设计这种不带FC的双抗可能还是有一些挑战的，整个团队在这方面也是做了大量的工作。

我们其实是找到一点点规律，但是不是特别通用的规律，我们对我们这个分子做了一些分析，因为我们筛的同时肯定不止筛到这一个分子，我们也把它跟其他的分子做了一些比较，包括跟BMS和Pfizer的做了比较。

 

为什么有些有肝毒性，像Pfizer的就没有肝毒性，其实大家可以关注后续很多的4-1BB产品， BMS有肝毒性其实在后来的产品开发里，它是一个少见的案例，因为大家当时做抗体都习惯筛亲和力比较高的分子，大家知道对阻断器来说这是合适的策略，但是对于激动剂来说就不合适了。因为亲和力越高，产生的刺激信号通常会越强，那它产生的毒性自然也就越大，这个本身是一个原因，所以后来各家筛选的时候，基本上都是把亲和力往下调了，甚至不仅仅在激动剂，今年年初nuture发表了一篇文章，指出来包括像PD-1、CD47这样的靶点，你去筛它的阻断型抗体的时候，也不建议亲和力特别高，亲和力本身就是一个规律性的因素。另外一个就是它的结合表位很重要。

XFab平台首先它最明显的特点是一个Fab样抗体，也就是它缺少了在完整抗体里最普遍的Fc段，我们当时设计这个平台也是围绕我们做肿瘤免疫激动剂方向去设计的。

 

通常传统地大家靶向肿瘤细胞的时候， Fc段其实是作为一个效应器发挥功能的，比如介导ADCC杀伤作用，或者它跟效应细胞的结合，通常大家觉得越高越好，而当我们靶向的目标变成免疫细胞的时候，这个事情就完全不一样了，因为在靶向免疫细胞去调节它的免疫细胞功能的时候，Fc段同样也会结合一些效应细胞，那它带来的究竟是正向的影响还是负面的影响是不确定的。

 

那么我们在设计激动剂的时候就会考虑到Fc的功能到底要还是不要？如果要，我是去强化它，还是我不要，我需要做突变，所以它带来了很多影响我们分子设计的复杂因素，所以我们就用XFab平台直接屏蔽掉了所有Fc功能，屏蔽之后我们再来研究它的机制就相对清晰很多，无论是借助信号传导来调控靶细胞方面，还是我未来需要衔接一些其他的细胞来发挥效应功能都是相对可控的，这是我们平台比较明显的优势。