首先您刚才说了一个非常重要的一个东西，就是前提你得想是中美双报，这个东西是需要你在开始设计的时候就明确，那么你要么说我要去做一个多中心，如果我要是去的话，我这项研究做完之后，我要去报中国还是报美国还是报欧洲还是报日本。那如果你要是要报的话，那你就要把所有的这些这个 relation 去把它熟悉完。那么在做这种全球多中心的这种临床研究，那么这个 follow 的就是刚才所说的ICH里面有专门在讲国际多中心临床研究。那么大体上所有的这个国家监管都会提出那么具有充分的代表性。那么你做这个研究要有充分代表我们自己的人种的问题。那么这个充分代表是多少？实际上没有一个固定的界定值。那么在国际，中国参加这些项目来说，我们自己参加这些临床试验的经验来说，他们现在 cde 的一般的要求可能是20%，或者说好像是 50 个以上的这么样一个人群才会代表说中国人群。

对，其实人种差异化国际上面ich是有指南的，说到专门讲到人种差异要做桥接试验，怎么样来证明它。那么如果是讲到人种差异的话，就是种族因素不具敏感性的研究药物，那么这个时候它要包括几个方面，那第一个就是要从药代力学这方面去看，另外就是剂量，因为它有代谢酶的一些种族式的因素，会造成药代动力学的曲线的一些变化，所以这是你需要考虑的。还有药物这个代谢性较少这等等之类，还有是非全身机制等等之类。

所以按照这个整个的 ich 的指南，我们在做国际多中心的布局时候，首先当然是要考虑到临床价值，总体的临床数据能否满足药症注册要求。如果是的话，那么再往下走。这个是刚才华博也好，还有李博这样也好，已经说了很多例子了，不同的国家无论是伦理还是药症还是弯道或者是超道开车，都会有这个问题。所以你首先要看这个，然后看完之后如果是，那么就去看这个海外的临床试验数据是否是适宜外推到你所要做的国家和地区。那这里面就是刚才讲的几个要素，这跟这个种族差异就有很大的关系了，跟这个基因代谢就有关系了。如果说它没有种族的代谢的这种基因的问题，那你就可以进一步直接做临床试验，也许或者直接用国外的数据就 OK 了。如果有的话，那你可能就要做一个桥接试验，或者按照当地的国家的政策来做一个全面的临床试验，这样才能够完成你的新地区的这样一个临头实验的要求。

 

那么在做种族考量的时候，你需要从几个方面，有内在的因素，也有外在的因素，内在的因素，可能更多的是像这个遗传性，生理和病理的情况等等之类。那么外在性可能还涉及到用药的环境、文化，还有一些各个国家行业的医疗的指南也会有不同，还有要求管理的标准也不同对吧？刚才已经说的是 OS 还是pfs ，这就是要求管理的要求不一样。

 

那么受到遗传性可能就会涉及到跟这个药物的属性有关，会和性别种族和这个患者的体质、药物代谢的遗传多态性，还有有没有遗传疾病、受体的敏感性，体表系数等等其实都有关系的。那受到内在性的生理和病理要求，可能就会涉及到是不是弱势群体，比如说儿童，老年人，成年人可能都不一样，然后有没有肝肾功能的异常，还有衰竭，还有心血管功能的病态等等之类，还有像体重、BMI这些可能都会涉及到。那涉及到这个环境的因素，其实就是外在的一些种族因素，因为各个国家对于比如气候、阳光、污染这些可能都会有关系。还有对这个过敏源、花粉等，你要做这个抗过敏药物，这可能都不一样的，所以这也要考虑到。那作为外在的文化因素，可能就会涉及到社会经济的一些因素，教育的程度等等之类。那还有一个是语言的一些因素，因为知情同意是要通过伦理的，所以说的话这个里面也是一个种族要考虑的外在文化因素之一。那对于医疗实践，我想不用多说了，因为各个国家都会有差别，或者都会不会完全是一样的，那药症管理刚才大家说了很多，我也就不在了，不对说了。所以到这个种族因素具有敏感性的研究药物的性质，当你具有这些药物性质的时候，你可能就需要考虑这个种族因素这种桥接实验。

 

第一个，你这个药物具有非线性的药物代谢动力学，然后在推荐的剂量范围内，极小的剂量变化可能就会引起很大的疗效的波动，那你就肯定要考虑了。那么还有一个以前提药物的形式服用，然后涉及到体内代谢酶的转化。那这个地方就会涉及到种族、他这个代谢酶的水平敏感性不一样。还有有窄治疗窗的用药剂量范围，那这个可能也要当心点，还有高度的是酶代谢的，可能会造成一些药物相互作用的。还有一些说像遗传多态性的酶代谢的，还有一些是高变异的这种人体兼生物利用度的。还有一些像可能需要和其他用药物合并用药，因为合并用药会造成你这个药没有问题，另外一个药有没有问题，还有药物之间的相互反应可能在种族上都会有的，还有一些有可能会造成不当使用或者滥用的，最好也要去试一下。

 

比如说美国吸毒的人肯定比中国多，如果涉及到这方面，你可能那方面的要求就会不一样对吧？这也是一个根据区域文化的，特别涉及到麻醉和镇静剂方面的。所以说对于桥接临床研究的因素，其实在 ich 15 里面是有一个表，说哪些药物是敏感不敏感，然后能不能用他国的数据去外推，涉及到本国会有一些什么样的情况等等之类。所以大家如果有兴趣的话，可以去看一下那个表其实是比较清楚的。

这个就是临床开发，做注册研究的这个注册的战略和临床开发战略，这就是 CMO 应该考虑的事，而这个就是研发新药公司的价值所在。这就是为什么在我们当今的业界，薪资报酬工资最高的是 CMO 然而并不是 C 什么其他 O ，为什么价值在这呢？这就好比你开车一样对吧。你开车老司机你不能够光看你这条线前面的车，你得看其他的侧面的镜子，反光镜，你得看是不是有后面的车要超上你，边上的道上的车是不是要卡到你前面，所以你如果预计到有这么个车马力很大，窜得很快，从边上要插到你前面的时候，你应该怎么做？你应该提速或者你就踩刹车，也就是我们研发的，当你的速度赶不过它的时候，你就只能够放在治疗失败以后的这个人群。如果你能够赶上他的时候，那你就可以一脚油门踩上去对吧。所以研发新药的战略就是你要把这个道先站好，让别人绕道走，或者跟在你屁股后面走，或者他没的路可走。

 

所以你看这个当一个疾病它有标准治疗的时候，你一定要用阳性对照。而且这个阳性对照要符合伦理。啥叫符合伦理？符合伦理就是用目前最佳的治疗手段对吧？但是你别忘了，这是一个 moving target ，今天符合伦理不等于明天符合伦理。如果你这个研究磨磨蹭蹭，三四年以后，他已经有新的药获批了，当时的这个符合伦理的对照已经变得过时了，这个时候你就会有问题。所以为了避免，我们的这个开发的战略往往具有前瞻性。就像你买股票一样，我们买的股票它反映的不是今天它的价值。

 

很多公司今天没有价值，百济神州有什么价值？他整整天在亏钱，但他股票就在哪儿。为什么？大家的期望是在将来，这个是一样的道理。很粗浅，其实就是这样。所以你一定要有一个很好的注册战略，要了解别人的速度，了解它的获批的节奏以及你自己开发的进度，是否有这个胜算。有你就去做，没有的话，那就要把它作为另一种考量，要么就放在他后面，或者你就跟他有底气的话，头对头比较，这个才是我们应该考虑的问题。如果连这个都没有想明白，就冒冒失失地做这个就叫菜鸟。

伦理这个范围很大，我们现在更讨论的是临床研究当中的伦理。我看了这次会议开出来之后的话，那么有一些专家的话，包括我们国内的专家都有在叫好说 FDA 管到中国的伦理了，然后这个说得很对，但是我们在过我们自己的公众号已经发了一篇文章，表明了我们相应的态度。

 这项研究是为了中国的临床中国的注册所开的，他在设立在注册的时候。那么中国的这个 pd1还没有批准一线治疗，那么它拿这个单纯化疗作为对照组，在中国上伦理上是没有问题的，但是他如果要是放到美国，可能就会出现问题。伦理这个件事情是因地制宜的，是不同国家会有不同的国家的伦理的内容、方法，伦理的考量的东西很多，除了我们正日常说的，那么有这个科学性上的考虑，哪种方法治疗方法最好，还要考虑到药物价格，药物可及性的问题。那么临床是现在肿瘤治疗当然很多药物很贵，有的药物你批了，但是我买不起，那可及性拿不到的话，那么什么样的情况，那参加临床试验的话他可以获得免费的治疗，那么这也是伦理的可考量的问题。

 

FDA 在审评的时候特别强调，FDA 的审评是客运性审评，他并不考虑药物价格的问题，但是伦理审评的话是考量到药物价格和药物可及性的问题。不同地方的伦理是不一样的，是特别要考量的可及性的问题。但是从说回来，我们就这个项目的话进行讨论。但是中国确实现在存在一种问题，就是 me to 的东西太多了，仿制的东西太多了，所以这个药监会发文那么说以临床价值为导向，特别强调以肿瘤方面以临床价值为导向，就是如果你已经批了这么多 pd1 之后的情况下，那么你再拿这些化疗去做对照，就是问题了。如果这些可及性都已经达到了，我们这个药物进入医保了，或者说价格现在国谈价格都很便宜了，那么你就不能在这个指南当中找一个软柿子去捏了，至于捏哪的柿子，那么这件事情不但是伦理的问题，也是要你跟这个监管部门沟通好的问题。

 

这就在people study ，在三期开之前，这个二期之后的这个prepgit study 这个 meeting 特别重要的一个关键的地方。在这个会议上的话，cde也会 promise 你 something 说，如果按照这个方案，我对照组合不合适，合适之后，那么往这一步方面去走就相对来说好一些。

其实跟监管沟通是申办方的职责，是要去跟在无论是IND之前还是 Phase II 之后，然后 PV study 之前都需要跟监管沟通。这次 odac 出现这个问题最关键的问题的话，我觉得是两方对于是否沟通充分，这件事情没有达成共识。信达认为他们跟 FDA ，包括跟官员实际上已经有了 talk ，或者说是私下 talk ，或者说 private talk ，认为中国的数据这个 Richard 其实在那个之前的话表示过，咱们在那个ODAC会议上当时是问的说，如果只有中国的临床试验的数据，我们去报可不可以？因为这个实验的话 他不是为美国申报而设立的一个试验，而是为中国申报而设计实验。他现在是拿着这个去做了第二个用途，只是说我们做完之后你认不认我们，我们可不可以申请。那么说我们有没有开始有沟通了，但是人家不认，人家认为你要开会或者怎么样会要有个法律程序等等一系列东西。然后刚才我支持一下那个华总说的，odac会议跟 FDA 的最后的决定不是一回事，专门的话我们看了一下 ，odac 会议的话，这有篇文献爆料，2018到 2015 年总共 376 次 AC advisor committee 的会议，其中与 FDA 最后决定不一致的有 83 次，占了22%。因为他是一个独立组织，他提出的东西的话也不见得是你跟 FDA 沟通了之后他就会同意，前不久个闹得很大的那个阿尔兹海默病的那个， odac 说不同意，全部都不同意，那么 FDA 仍然批了。批完之后，很多的这个 AC 的 memory 都辞职了，都认为不妥。

但是这个上面说 22% 的 FDA 的决定，跟这个 odac 的会议的话是 2008 年到 2015 年不一致，其中有 75% 的是 FDA 更保守，但是有百分之二十五的是这个 FDA 更激进，就是 odac 否了，但 FDA 仍然去批，所以这个事情的话要独立地看。

 

那么至于沟通什么的话，那这个是申办方，可能是申办方去跟我们沟通。那么有可能抓一两个 PI 去到旁边站一下台，表达一下临床的需求和临床的内容，这个沟通是非常重要的，你刚才说的内容的话，那就包括研究设计，几期，单臂双臂，是否双盲，研究终点是什么，然后是否有中期研究，最后是什么样的结果，中期达到什么样结果可以提交。那么这个单终点还是多终点，这些事情都可以讨论。