这个问题其实可大可小，我们知道做那个动物实验的时候，我们做一个药吧，去验证他两个方向两个方面，一个是有效一个是安全，如果只是有效不安全也不行，如果只是安全没有效果那也就是像水一样的，动物模型我们实际上看的话就是有和无，有模型还是没有模型。如果要是没有模型的话，那个做药物研发肯定是大大的受到影响，大概就是说我们，试验到现在为止，我们人就是人，动物呢，就是你不可能就说替代人对吧，最多就说就无限接近，我们尽量就说去把模型做的越来越好让他去更接近人，但是实际上就说我们可以看到，尽管说我们经常会提到比如说，举个例子讲吧，就比如说我们在动物里面，小鼠里面所有的肿瘤好像都治好了，为什么在人里面并不是这样呢，还有就说，就算我们做了很多那个临床前的试验，然后拿到一个临床批件，但最后呢，是一样上市，那么成功的也就是10%的概率，甚至还不到10%，原因是什么呢，是这个老鼠跟人之间的区别还是比较大的，这是一个转化医学的问题，但是如果说我们也要看的就是另外一种我们反过来，如果我们没有这个模型，老鼠都没看见这种效果，动物里面没有这样的效果你敢不敢上人对吧，实际上这个动物实验你总是要去做的。所以我们作为一个动物模型公司的话肯定是希望把我们的动物模型做的越来越像人，越来越靠近人，是一样就是说做那个人源化老鼠也是这个目的，比如说就是说我们说PD1，那PD1，我们绝大部分的PD1实际上是不认识老鼠的这个PD1分子的，只认识这个人的PD1这个蛋白，但如果是普通老鼠去做这个是做不了的，那么这个时候就是我们可以把老鼠的PD1换成人的PD1，你再用这种老鼠模型，再去看这个药效的时候，PD1药效的时候就非常的好，这个时候我们可以看到说就是小鼠跟人之间的那个就是说那个有效性，还有那个安全性是非常一致的。实际上就是说我们做了很多那个狗的那个实验比如上就是说，用那个带肿瘤的狗，老年狗，我们用PD1这个基因治疗也有非常好的效果。有的肿瘤就没有了，这的确是说不管是小鼠还是稍微远点的模型，动物呢，狗呢就是个稍微近点的模型，就都可以看到非常好的一个疗效。那我刚才也说了就是说，小鼠呢尽管不是一个，跟猴子比起来我们就是知道猴子跟人更近，但是猴子做不了那个安全，做不了药效实验只能做安全，比如说那个我们知道有些老年猴可能会有些糖尿病啊，有人会去做，但是你没办法去找到一大堆得肿瘤的或者说得自免的猴子，你还是就说用到小鼠了，小鼠是一个非常非常好的模型，但是你必须是不断的去把他改进它。那肿瘤里面也是一样，我们知道就是说，我们比如说一个抗体甚至一个小分子，你在小鼠上看到很好的药效，为什么会这样呢，就是说小鼠的，小鼠类的药效基本上都是用的我们细胞系去接到，把这些细胞系去接种到小鼠上去，那个小鼠的肿瘤的那个细胞系特别的纯，就比如说表达某一个蛋白，比如你把她所有的肿瘤细胞都给她，因为他是一个单一的细胞系，在正常情况下并不是这样的，我们知道那个人的肿瘤实际上就是一个大的一个肿瘤去测序的话，可能10%，20%的一个细胞表达都没有，即使是一个核是阳性的，做PDL1这个抗体的时候，大家都知道要求PDL1那个，比如说大于1%啊或者说大于50%啊，其实就是你可以想象一下就是说，实际上这个细胞系是替代不了那个真实肿瘤的那个溢脂性的，所以大家就开始用那个PDX这种模型。我们，就PDX大家也知道就从肿瘤，从那个病人里面直接来，来那个肿瘤块抑制性是很好的，但是这些抑制性很好的人的肿瘤块放在老鼠里面去，他是，这个老鼠对她进行排斥，只能用那个免疫缺陷的老鼠，而免疫缺陷的老鼠呢又没有免疫系统。他又是个不正常的那个模型。这个时候大家开始做什么呢，就是做老年鼠，老年鼠呢我们知道他就是个，我们经常做实验那个老鼠就是六周八周这个年龄的，那实际上老鼠呢到一岁以后，他就是算老年鼠了，很多那个老鼠得肿瘤了，她这些肿瘤可能抑制性高一些，我相信如果说在老鼠里面，老年鼠自发的这些肿瘤能治好，可能跟人之间会更近了一些，还有一些就是肿瘤抗原这些的靶点，我们发现这些我们自己在做一些双抗，现在强生那个EGFR/c-Met双抗啊，你可以看到就是说做完一期她这个效果很好被批了，但实际上你去看那个病人的情况下就是说正常的肿瘤里面即使同时表达这两个，即使她这个阳性的那个叫做c-Met(2+)阳性的那个肿瘤，这个肿瘤块里面，绝大部分的细胞也不会同时表达两个分子，可能就一部分细胞表达两个分子，当然也有种机制可能说我这个c-Met(2+)，把这个肿瘤杀掉了一部分，杀掉了百分之十八，百分之二十，百分之三十，免疫系统都激活起来了，这样的话后面的免疫系统就说他后面的一些杀肿瘤的一个作用，所以将来也可能这种针对肿瘤抗原相关的一种抗体，TA1这种抗体，跟那个肿瘤免疫像PD1这种抗体联合也是这样的一个机制。像刚才说做模型上来讲，我想说的是，在老鼠里面，就是绝大部分情况下就是说，怎么讲呢就是，比如说像PD1或者PDL1，我们看的非常好的一个相关性，那其他东西我们并不是很清楚我们现在，我们就是说尽量用更多一点的这个模型，就是第一开发，尽量开发跟人更相近的这个那个模型，第二呢，就是我们尽量多采用这个模型，还有就是说，现在我们在做一种除了老鼠以外，我们还在做狗，用处狗还有一个自发的肿瘤，自免的那种自身疾病，也在去验证它，那就是让她在上临床之前，多做一些临床前的那个动物实验，做一些那个转化医学，那当然了，我想说的就是这么多，我们做byte也不可能没完没了的做下去，验证个五年十年你还是觉得不放心，这样最终呢还是要人体的临床说话。就比方说我做byte公司，你直接你去平衡那个实验跟效益，这是我们反正不管怎么样，这个模型是推进人类，还有，一个分子一个分子的去验证，就才能回答你的问题。

乙肝这块确实很难，这个但我要说其实丙肝也不容易啊。这个当年疾病生物学其实不一样，那个我就说当年在九十年代末，其实在丙肝领域，当时建一个细胞模型都很困难，我记得当时是用replicon system这个一个体系，这个乙肝的话我想其实科普型的大家知道的非常的多，这个呐他是一个DNA病毒。包括她的病毒生命周期，很大的依赖于cccDNA这个东西，非常稳定的一个，还有一个元因素呢是他的基因能够整合到这个宿主里面去，特别是随着病人年龄的增长，更多的话是整合到病人体内去了，这时她不断地会产生些表面抗原，我想就说两个都是肝病，但是呢，其实都不容易。就是说呢，丙肝的突破点呢基本上是零几年，这就是大的公司的话从一零年前后的话，逐渐开始，从discover开始收了，ok，那个因为当时候了，后来的话伴随着那个首围不围绕都开始批准了，那是一几年的时候，这个其实到后面的话我们很快就能发现这个丙肝的这个治愈其实达到非常高，本来呢从以前的，从那个干扰素加上regawanrui，从七十几六十几，一下提高到百分之九十九了，ok，这就是一个治愈率是相当高。乙肝的话我想的话，刚提到的一个DNA病毒这是一块，这是原因，这是还有一个呢是原因其实非常多吧，我想的呢就是说治疗乙肝的话，其实缺少一个像样的靶点，我大概07年到罗氏的时候呢，我一开始就是做抗病毒领域，这个时候呢做HIV，你们知道的话就是艾滋病的话我们知道的可成药的靶点，最终做成药的靶点相当多，就是这个我记得当年的话，都有三十多个药，后面可能要超过五十个药了，不同作用机制的。包括最近还有衣壳体的那个也是做一个抗艾滋的。乙肝病毒就是她说起来简单又复杂，他就七个蛋白，因为我是做小分子的，ok，这一块但是呢我们也关注所有不同的这个modalati，适合做小分子的比如说乙肝本身的这个靶点来说的话，只有两个东西可以做成药，一个呢就是他的primaris核缸内的成药的东西。还有一个我认为的话，在乙肝病毒里面，唯一针对小分子能成药的一个是异效体。另外的话剩下的一些蛋白仅仅是可以作为你刚才这个波总提到了一些抗体。长效的抗体针对表面抗原，这是一个，还一个很大的一个挑战的是针对乙肝的这个就是实际上我们说乙肝领域就是一个领域耐受，或者免疫紊乱，这个呢就说一方面你针对DNA我们说直接靶向性的抗病毒的一个手段，要么呢是针对病毒本身，要么呢就说影响这个宿主的这个host factor。还有一种呢要么就是通过免疫力的方式来做这个东西，其实呢，这个呢都很难，为什么呢，原因是你需要大概率，你现在看的话我们需要长期用药，针对这个乙肝的话，长期用药的话意味着你这个药物研发的这个有效性安全性，各种药物研发的这个耐药性的壁垒的产生，其实挑战的非常多，包括你涉及到一点，我们说抗病毒领域，不外乎就是鸡尾酒疗法，ok，就是commelation cocktail这东西。这样的话涉及到还有一些方面，就是药物药物相互作用，就是要求也都非常多，我想的话这块领域呢就是挑战在呢，还有一点呢就是这里面的话我想这科学研究包括药物研发有个逐步进展的一个过程，实际上就说从现在的话，就是整个工业界包括我们从那个regular学术界正儿八经重视在乙肝里头的研发的话，大概从十几年前开始，就是刚好是从丙肝到乙肝这个转移的这个过程，实际上呢我说逐渐上呢应该是快到了摘果子的时候，摘果子也是个逐渐的过程。因为针对这个乙肝的治愈，我想的话，这个治疗标准呢本来是从现在百分之十几的这个治愈率，就是说临床治愈率水平你要把他逐步提升，包括现在就是说别的一些方面比如说临床的一些需求。其实有很多东西，我大概就谈这一点。

首先是这样的，因为那个这条信号通路就是比较经典的一条，rtk-rasmapk这条信号通路，因为这条信号通路的话，她主要是，其实有几个不同的比如说这个rtk-ras-raf-mek-erk这条信号通路，因为这条信号通路的话，他是直接跟肿瘤关联度比较紧密的。包括我们这里面的CARS这个，比如说CARS突变，这个CARS是作为四十年前发现的这个第一个原来的基因，但是以前都是一直不可，没有药，成功的药物开发出来，主要原因还是因为这个靶点的话特别是CARS他的三维结构是怎么说呢，就是没有这种比较合适的这种结合口袋，开发，给药物开发带来了很大的难度。相当于后来有了这个共价结合不可逆的抑制剂的思路才有所突破，那么最终在21年的五月份才有药物在FDA获批，但是这里面的话其实整个的包括这个RTK驱动的，包括上游的，包括CARS突变，包括下游的相关的一些这条整个信号通路，这条信号通路被激活的这个状态，其实30%以上的肿瘤，都是因为治疗信号通路处在一个被异常激活的情况下。导致了肿瘤的发生发展。那么我们目前针对这条信号通路，如果能够做出更多的一个药物产品，真正的能够阻断这条信号通路，或者能够抑制这条信号通路，那么对抑制肿瘤的发展会起到一个重要的作用，但同时的话，也会造成更多的挑战，主要原因就是他这条信号通路，同时还会有一些旁路，那么你必须把旁路，如果其他代糖以后，会产生耐药，我们未来还要想办法把这个耐药的问题解决掉，那才能够使更多的肿瘤患者获益。

好的谢谢，那个因为我觉得勤浩在这个发展当中，我们目前的话，在研的管线就是分成了三个管线，一是，可以定义为1.0,2.0还有3.0。其实1.0的话主要还是fast follow，或者说me too，但是这个时间点的话我觉得我们有幸在转型的过程中就是抓住了2020和2021这两年的机会。然后比如说不管是在资本市场还是我们在团队组建，包括项目的选择，快速推进上，都抓住了这样一个机会，但是现在的挑战就到了这个2.0第3.0需要发力的时间点。那其实我们1.0的管线主要是聚焦于rtk-rasmapk这条信号通路，那么在这条信号通路当中我们布局了六个产品，主要是这个SHP2，KRAS，Y 包括erc包括KRAS这个一个上游的RTK的一个多靶点的这个激酶抑制剂。其实我们之所以在这条信号通道当中布局了这个这么多的产品，其实主要原因还是因为这条信号通路跟肿瘤的那个，嗯他们跟肿瘤的发生发展重要的关系再加上我们目前感觉特别是通过大量的数据库，最终的话，所有的肿瘤患者他的发病，其实有百分之三十以上的肿瘤患者，跟这条信号通路相关，他的市场空间其实是足够大的，那么在全球也有很多这个big farm包括bitable公司在信号通路当中做深度布局，那么勤浩是这个深度布局公司当中的之一。然后我们现在有两个产品已经在临床阶段，一个产品SHP2海外权益转给了我们的合作伙伴沪亚生物国际，沪亚生物国际主要是负责我们这个海外的临床的开发还有未来的商业化，那我们自己呢是负责大中华区的，同时我们还有CRAS这个产品现在也是在临床Ⅰ期阶段，同时还有两个在IND阶段的产品，还有另外两个一个在PCC评价阶段，另外一个在discover阶段。

那么这里面的话我们觉得1.0的管线其实已经进入到一个竞争非常激烈的这样的一个状态。那么怎么样能够胜出，其实我们在早期的阶段，为了做出差异化，前期做了很多探索性的研究，以及一些机制研究。但是能不能做出差异化，能不能做出优效，我觉得在我们这个，不管是在公开场合还是我们在内部，公司内部交流的情况下，我们一直信奉着，首先，这些产品的话，我们认为他，目前，定义为，其实仅仅是一个me too的一个产品，如果说，你要me better，比如说，best in class的，就是说me better还是要在临床上真正的能够做头对头的比较，然后在很多方面做出优效，才有机会，就是说这个东西，的确是真正的me better或者说best in class。但这一点还是非常难的。那么我们2.0的管线其实已经有一些突破性的进展，然后我们在这个领域的话，其实是我们做的东西还是基于以前转化医学的技术服务。做了一些靶点的发现，做了一些靶点验证，还有一些acid development，包括一些这个hit的发现包括后面的一个优化，这个这样的一个平台。对，基本上情况是这样，但是这里面的挑战还是非常大的，但是我们认为在未来，其实现在资本下行的情况下，未来真正的想胜出的话必须是把我们1.0的这种竞争非常激烈的这种产品做到这个有一点的差异化，然后有机会包括这种外部的bigfarm的合作还有更多的这样的一个，怎么说呢就是快速的推到，重要的里程碑吧，但是我们这种靠未来真正的能够胜出，或者是有一些爆款的话还是要靠我们真正的后续的我们这个有全球价值的这种产品，才有机会，穿越现在的这个资本寒冬。谢谢。

这个价值其实回到初心，其实我们觉得这个给病人带来价值是最重要的。我经常我说其实大家不用讳言说其实每一个产品都要有商业化价值，所谓的商业化价值特别是药这个领域，你有了商业化价值，其实就代表了你能给病人带来价值，因为你如果没有价值的话，没人愿意为你这个产品付费，就像您刚才也提到的说为什么现在二级市场对这个很多伪创新的这个公司非常不看好。

 

然后所以其实杀得很厉害，大家其实都是在做 me too 或者说所谓的 me better 。那其实刚才董博说得特别好，你真正不管是从治疗价值来讲，还是说你能够降维打击，然后在成本上，然后形成更好的性价比。我也是几周前跟董博有过一次探讨，说基因治疗药物可能未来真正的是颠覆了我们对传统医药的这个认知。比如说大家现在举个最简单的例子，大家如果治疗 AMD ，大家现在要频繁地往眼睛里打抗体，不管是打雷珠也好，还是打这个阿柏也好。那你可能现在是一个月打一次，然后可能罗氏的这个产品上来以后两到三个月打一次，然后现在最长的可能四个月打一次。那这时候其实病人确实得到了 benefit ，但是病人的痛苦其实并不一定减少了多少，也许将来有是一个基因治疗的产品，比如说我们现在正在做的这个IND的这个产品，你一针打下去，也许病人 5 年 8 年都不用再回来做抗 vgf 的治疗了。

 

其实从这种角度来讲，就是基因治疗我觉得将来从罕见病起步，因为罕见病其实现在是特别重要的一个刚需。它的星辰大海是在慢病的治疗领域里头，也就是说彻底可能会将来在各种技术的加持下，然后最后能够真正颠覆我们在这一些常见病或者是一些慢性病，在这个治疗领域里发挥了它的很重要的一个作用，这时候其实它的这个商业价值，可能就很容易就能算出来了。

 

那我们作为 BD 的，从这个角度来讲，我们也是在寻找。其实如果我是今天坐在这个想找产品的这个角度来讲，我一定是希望找到一个不管是从技术也好，还是从后边的生产成本，或者说质量控制安全性的角度来讲，能够颠覆现有的这个或者是不能说颠覆，但是一定能够这个显著的提升现有产品或者现有治疗手段的疗效也好或者降低成本也好，或者给病人带来更好的治疗体验也好，你一定要有差异化的卖点。

 

然后只有有了这些，因为基因治疗药物大家可以看到从小分子药到抗体药到基因治疗药物，其实我个人觉得商业模式在这里头显得越来越没有那么重要了。从某种角度来讲，这个产品利益最后会颠覆掉你对商业模式的依赖。那你可能找到一个好的商业模式，但是可能整个的这个销售市场可能在这上头就起的作用就没那么大了，它真正是靠产品、靠医学、靠大夫对你的认同，靠病人的切身的感受，来真正把这个产品，然后最后在商业化上取得成功。