吸入产品是很容易做差异化的。这是一个好的方面，但是我对这个领域是有忧虑的。我今年好几次讲课，讲505b（2）的研究，就曾经举过一个例子，每个装置的改变然后剂型的改变，同类药可以组合出来上千个产品，这是很可怕的。所以改良型新药必须要界定好，绝对不是说单纯的改一改装置，真正的改良型新药，真正的差异化应该是以临床为导向的。所以说对吸入药物研发要做到差异化，要满足这几个条件：第一要有吸入的平台。第二点，必须对产品有很深入的了解。要清楚知道，产品在临床使用上的优点在哪。换句话说，就是如果改成吸入，为什么要改成吸入，这是一个思考的问题。除了临床优势之外是不是还有别的？举个例子，芬太尼是一种管控药品，现在已经做成吸入，通过装置来控制它的递送，控制用药时间甚至控制专人用药。这就是利用装置做一个差异化的很好的体现。他的优势就在监管的优势。再举个例子，阿米卡星现在做成脂质体然后雾化吸入，因为阿米卡星进入肺部可以减少肾毒性。再往下还有更多的是一些大的分子，治疗领域的的差异化。所以我的建议是希望在做吸入产品的差异化时，千万不要耍小聪明，而且要真正的体现他的临床优势和吸入的特点。把这个特点和在临床优势有机的结合起来，来扩展适应症扩展疾病领域，这才是发展的路径。

因为颗粒是一个粒径分布。如果我把所有的颗粒都做成单一的大小，这个叫单分散（Mono-disperse）是不是好？其实不好。因为现在治疗肺部的β-受体激动剂的受体是在上呼吸道，需要4-5个微米的微粒去递送，而甾体类糖皮质激素，受体在下围在周边，需要2-3个微米的微粒去递送。而对于复方既有β-受体激动剂又有甾体类的，那肯定做成一个有粒径分布范围的，反而比单分散的要好。再说做单分散的成本高的不得了，所以我觉得这个是没有必要的。

吸入制剂属于药械组合产品。我们刚才讨论的只有配方，包括API，辅料，和配方的一个组成。这仅仅是占了一半，另外一半就是装置。

先说气雾剂，一般气雾剂的装置就三块，铝罐、阀门和驱动器。现在都是商业化可以买到的。不同的铝罐、不锈钢罐、内涂层罐等等，罐子除了材质的不同之外，还有大小的不同。我刚回国的时候，国内的铝罐只有一个19毫升的规格。大家都认为只买一种罐子就可以了，量多就装满，量少就装一半，但是这是不对的。因为铝罐的体积直接影响着颗粒大小均一性，和递送剂量。所以不同的剂量要使用不同大小的铝罐。还有和使用的方式有关系。对于儿童和老人来说，我们尽可能用小的铝罐，因为他们手本来就很小，要是铝罐特别长的话，根本就按压不动。所以就要考虑这个病人的使用。阀门那就更复杂，包括体积、垫圈，阀门也是影响气雾剂递送一个很核心的要点，会影响相容性、递送的均匀性。还有是驱动器。这三块装置现在大部分都能买到，但是这是一个相互的过程，就是尽管现在国内不同型号的铝罐，不同的阀门以及不同型号的驱动器已经提供了，但是不见得能够满足需求，经常我们要回过头去契合供应商，去给他反馈需要进行一些定制化。而这些反馈会促成发明更多型号的装置。

粉雾剂的装置正好相反。每个粉雾剂产品就是一个剂型。例如常见的三个，BI的噻托溴铵是胶囊型的，阿斯利康都保是贮库型，葛兰素舒利迭是泡罩型的，三个完全不同。这就意味着每一个粉雾剂都有自己独特的装置，而自己独特的装置就不可能说商业化能买到。对任何企业来说，要是开发粉雾剂，首先要开发装置，就牵涉到模具、注塑、材料，这就完全是另外一个领域了。所以粉雾剂的装置是很复杂的。

气雾剂的装置是可以买到的，但是你需要给供应商反馈，给他定制再优化和精化，而粉雾剂的装置基本是需要特殊加工的。

药物递送，特别吸入产品一定要考虑三点：配方、装置、病人。因为装置是给病人使用的，不同的病人要选不同的装置，就同一种药也有不同的装置，只有这三者有效的结合起来，才能去做好。

如何定义好的制剂？工艺简单、稳定、吸收好。拿做鸡蛋来比喻，白水煮鸡蛋应该是最好的，不管是谁工艺都是很稳定，水烧开了几分钟把鸡蛋煮熟，吃了吸收好。但是，后来人们会发现白水煮鸡蛋，小孩老人吃着可能会噎到，于是开始慢慢做鸡蛋羹，不同的工艺出来了。制剂也是这么出来的。

辅料是为了我们想递送API原料药而单纯的原料药递送不了，或者是它的效果不好，我们才加辅料。辅料是起辅助作用的材料。对于现在吸入制剂的辅料，雾化吸入非常简单，基本上就是调等渗，调PH值。气雾剂的辅料主要是抛射剂，抛射剂就是动力来源，HFA-134a、HFA-227。最初的气雾剂也比较简单，葛兰素的硫酸沙丁胺醇、丙酸氟替卡松、舒利迭都没有加别的辅料，除了抛射剂就是药。就把药物的微粉混悬在抛射剂里边去做。

其它辅料的加入有两种功能，一是起到了润滑剂的作用。比如里面加油酸，磷脂等表面活性剂来润滑阀门，让药物递送更好；二是改变溶解性，比如无水乙醇，可以增加药物溶解做成溶液型气雾剂。你会发现有些产品，如果将药物单独混悬在抛射剂里面，非常物理不稳定，很快就沉降，需要病人使用时一定要振摇。物理不稳定性会造成产品的有效性变差。所以开始加一些表面活性剂，增加润湿性，增加递送的均匀性。

有时加辅料，比如说乙醇，其实就是摆脱专利。因为有的产品本身药物加抛射剂已经形成专利了，要绕开那怎么办？就加点乙醇。加乙醇有讲科学性，混悬型可能让少量药物溶解了就麻烦了，微量药物溶解，造成奥斯瓦尔德熟化会不稳定。气雾剂常用的辅料，除了抛射剂外，就是乙醇和表面活性剂。

粉雾剂的辅料更简单。阿斯利康的信必可就是布地奈德加福莫特罗，做成贮库型的去递送。

所以说不管气雾剂还是粉雾剂，最初的思路都是尽可能的少加辅料，因为肺和胃不一样。肺为气体交换的场所，如果要往肺里面长期大量喷颗粒的话，肯定会有问题。所以这个思路应该是尽可能的少加辅料。后来发现如果只有API，流动性不好会有结块，必须加一些稀释剂，正好就加Lactose（乳糖）来改变流动性。辅料是一步一步为了产品的稳定性而设置的。

再说原料，不管气雾剂、粉雾剂还是雾化吸入，就一个核心点，就是原料药的粒径分布。APSD空气动力学粒径是吸入药物的一个核心的关键质量参数。美国药典把药物质量属性分为两类，一类叫通则性质量参数（General Quality Attributes）含量、杂质、外观、颜色等等。还有一类叫性能质量参数（Performance Quality Attributes），就是和体内的吸收相关的。

对于片剂和口服固体来说，溶出度是性能质量参数，而对吸入来说就是APSD，APSD决定了药物在肺里面的分布、分布量、滞留时间。所以不管是气雾剂还是粉雾剂，对原料药来说，只要是把原料药的微粉搞差不多了，你就起码成功1/3了。然后再加上20%的工艺，基本上成功了50%。然后把装置加在一块就成了一个产品了。

过去5年属于吸入剂积累期。未来3年将会是一个爆发期，再往后3年将会是吸入领域的一个创新期。

吸入药物递送和一致性评价，确实有技术挑战，同时更多的是法规挑战。口服固体制剂一般是通过了PK-BE就可以批准。而吸入药物能不能过了PK-BE就能批准，这是一个国际法规和科学界，到现在一直还在争论的问题。为什么这么说？因为口服固体制剂是先吸收入血再发生疗效，发挥疗效的部位是在血液的下游。而吸入制剂不一样，吸入是先递送到肺部，在肺部起作用，然后再吸收入血。这样后端的吸收入血的血样浓度和前端的药效是否具备一种相关性？这就决定了是否单纯的做一个PK-BE就能通过。

目前的吸入产品，从难度上说，第一波是可以不做任何BE研究的，就是雾化吸入溶液剂。现在上市的硫酸沙丁胺醇、复方异丙托溴铵等等，这几个产品为什么上市快？就是因为只要做一个体外的等效就可以获批。

第二类就是布地奈德混悬剂，它是一个吸入的混悬剂。按现在国家的法规，通过了PK-BE就可以获批。但是这个PK-BE又要求两种，炭阻断和非炭阻断。非炭阻断就是正常的吸入以后，测血药浓度，然后做等效研究。还有一个炭阻断，毕竟吸入的时候还有一部分进入胃肠道，通过胃肠道吸收，通过口服活性炭，把胃肠道吸收给阻断住来间接模拟肺部吸入的疗效。

这是目前国内两个现状，为什么这么做？有一个很明显的特点，这两个吸入剂的介质都是水溶液。对真溶液来说，不存在溶解的问题。它的颗粒非常小，肺部的面积非常大，到肺里分部很均匀，进入肺部后马上就吸收了，所以不需要做PK-BE。

但是对混悬剂不同。混悬剂仍然是水溶液，到达体内后有一部分溶解吸收。但是，还有一部分颗粒需要慢慢的持续溶解吸收。这样的话就它的颗粒在肺部的分布位置，分布的量，以及停留的时间就会有影响了。所以说要做一个PK的研究。

再难的一点就是气雾剂和粉雾剂。首先说气雾剂，气雾剂又分为溶液型和混悬型。对于溶液型的气雾剂来说，决定在肺部分布的位置和分布的量的关系，主要取决于液滴的大小。因为液滴挥发形成颗粒。在欧美，对溶液型的气雾剂来说，因为体外的表征已经可以间接表达它的等效性，所以可以免临床。国内的溶液型气雾剂，还是要做体外PK和PD的研究。而对于混悬型的气雾剂就更复杂了。

再难一点，就是粉雾剂。粉雾剂除了API的影响之外，还有辅料的影响。比如乳糖作为一个载体，除了影响颗粒解离和肺部的分布之外，还可能会改变肺部的微环境。所以粉雾剂更是需要体外、体内PK和PD的三级的统一才能获批。

从易到难，我觉得就取决于两点，一是溶液型还是混悬型，二是水性介质还是固体颗粒。再说的详细点，就是它里面还有没有一些辅料的影响以及辅料对吸收的影响。