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经口鼻递送药物平台的研发现状及未来趋势
佟振博
递送系统
递送
鼻喷制剂
2022-12-15
a、吸入装置的指导原则：
作为药械组合产品，其实我们国家和美国是一样的。先界定它是按药物申报还是按器械申报，吸入制剂肯定是按药物申报的。但是它的装置部分，应该是联合评审的，但是我国其实并没有详细的关于装置方面的指导原则。
美国FDA的Guidance指导原则，它在第二章、第七章已经明确了吸入装置需要提交哪些资料，但是中国其实只有跟药物接触的部分，当然属于药包材，就是药包材的范畴去申报，包括气雾剂的阀门、泡罩包装等。我国并没有明确的说法，当然你可以做医疗器械备案，按二类医疗器械申报，也可以不申报，直接作为药物的一部分进行申报，都是可以的，所以不是很明确。美国的审评也是Medical Devices和CDE一起进行评审，在中国一般是审评药物部分和药包材的专家进行评审。
国际上还有ISO标准
b、干粉吸入装置
我国现在新装置的开发，其实还是比较落后的。其实装置还是以仿制为主，仿制国外的装置，因为我国吸入的创新药很少，主要还是仿制药，其实新装置开发这块涉足还比较少。装置开发在新药里面其实非常重要。例如舒利迭这款产品，它的药物专利是在1997年过期，装置是在2007年过期，它其实多保护了十年，相当于一个药物的专利多延长了十年。我国现在如果做一些新药，如果能有自己的装置专利，其实对新药的专利保护是非常强的。
干粉吸入装置分三种类型，泡罩型、胶囊型和贮库型。
泡罩型有单泡罩和双泡罩，其实是GSK公司独有的，它是一种多剂量的给药装置。舒利迭是单泡罩，Ellipta是双泡罩。
药物装置的开发，其实是根据临床需求，需要临床使用场景反过来指导我们应该开发什么样的装置，再根据药粉的属性来选择什么样的雾化机理。
信必可是贮库型的代表药物，它不是预分装的，它是装在一个储库里，每次使用会从库里面把每一吸的计量再单独分量出来。
Handihaler和Breezhaler是胶囊型的，Handihaler它是高频震动，把药粉从胶囊里震出来进行雾化；Breezhaler双气流形成旋转气流后，胶囊两边刺破后形成高速转动。
c、未来装置的发展：
未来装置发展的趋势是向智能化交互式的发展。吸入装置主要的临床痛点是病人吸的时候气流是否够，到底有没有把药粉吸到肺部的正确位置，其实医生和病人都不知道。所以未来其实很多智能交互的电子装置就可以解决这些问题。
从原来简单的技术到音频，再到现在基于流量的传感，现在还有很多加入人工智能辅助的功能，加入对用药和肺功能进行大数据的分析，通过AI分析对疾病加重进行预警。
分享吸入制剂API
李昊
吸入制剂
2022-12-15
a、吸入制剂的API跟其他的API有什么区别？
吸入制剂API也是API的一种，只是它在普通的API的质量标准要求下，除了有标准的药典要求，杂质、外观、有关物质，还有纯度等，吸入制剂API还有自己粉体的要求，是由于吸入制剂的特性来决定的。
其实也不单是吸入制剂对粉体有要求，只要是非均相的制剂产品，包括悬混剂、固体制剂、干粉剂等实际上都对粉体有要求。一方面由于它们的溶解特性来决定，对于吸入制剂，也由于它局部给药的递送特性来决定的。
b、粉体对制剂产品的影响因素：晶型、晶癖、PSD、粒径分布、密度、流动性、粗糙程度等等。
吸入制剂介绍
陈永奇
吸入制剂
2022-12-15
a、吸入制剂优势：
递送高浓度药物到病灶部位，减少毒副作用，疗效响应非常快速；避免肝脏首过效应；无创，无针递送系统，有的糖尿病患者不愿意打针，通过吸入胰岛素，这也是一个方式；适合广泛的药物从小分子到非常大的蛋白；在肺泡区巨大的吸收表面积和高渗透性膜；具有非常低吸收速率的大分子能够大量吸收；肺周围粘液纤毛的清除会导致药物在肺部长期停留；无胃肠道苛刻的酸、碱环境，低酶环境；肺部递送与饮食并发症、细胞外酶和影响胃肠吸收的思者间代谢差异无关。
b、不同类型的吸入制剂对比
1、干粉吸入制剂；优点是使用协调性更好，处方更广泛，给药剂量大，肺部沉积率高；它的缺点是价格高，装置的内在流动阻力可能影响药物的递送分布。
2、气雾剂：优点是价格便宜，使用携带方便；缺点是协调性比较差，需要压药后，吸气有配合动作。百分之二十的患者配合不好，达不到正确的给药剂量。因为气雾剂它是通过抛射剂设计，氟利昂有制冷效应，容易引起少部分的哮喘患者支气管痉挛，也会存在这个风险。
3、雾化吸入制剂：它的优点是处方容易，易于使用，可连续大剂量给药。它的缺点是给药装置体积比较大，而且单次给药的时间比较长，药物比较浪费，它的沉积率一般是10到20，而且颗粒粒径比较大。
c、吸入制剂技术发展趋势：
第一代肺部给药技术一氟利昂技术，已经淘汰；第二代肺部给药技术—氟氯烷烃技术，市场份额占比35%，因为它是一个热气体，仍然有风险，需要寻找替代的抛射剂；第三代肺部给药技术一干粉吸入技术，技术难度更大，但是它的应用趋势应该是国际药企更倾向的趋势，它的经典代表药物:GSK舒利迭，阿斯利康信必可、普米克、思力华等，全球约占45%的份额。
d、药物颗粒在肺部沉积的影响因素：
吸入制剂做起来很难和它的机理有关，吸入制剂跟太多的因素相关。首先是呼吸机制、呼吸频率和肺活量有关；气溶胶稳定性；用药时与呼吸的同步程度；解剖和生理因素；当地环境；气溶胶的化学成分；颗粒的空气动力学粒径和速度，这些复杂因素对肺部沉积造成影响。
e、气溶胶的递送机理：
关键因素还是颗粒的空气动力学粒径和速度，一般在人的吸入过程中，10微米是沉积到咽喉部，5到8微米沉积到支气管部，1到3微米沉积到肺泡以内，小于1微米，纳米颗粒，它有可能会随着气流呼出，所以不是颗粒越细越好。
f、空气动力学有三种沉积机理：慢性冲击、重力沉降、布朗扩散，这三个决定了吸入制剂沉积分布的过程，除了动力学，还有静电的吸引、直接拦截作用，都会影响到吸入的过程。还有影响沉积的因素，呼吸参数、吸气流速、吸气体积、呼吸频率、呼吸的保持、口腔呼吸和鼻呼吸，身体的姿势都会影响到吸入。还有肺解剖学和疾病的状态、气泡解剖的随机变化，疾病诱发的气道解剖变化、支气管收缩、气道炎症等。
g、粉雾剂配方的挑战：
因为要把颗粒做成1到5微米才能避开人体的防御机制才能进入到肺部。而用于吸入的药物足够小实际上是问题的开始，更细的颗粒容易粘着一起不能形成气溶胶也不能流动。粉末需要很好的流动。
d、吸入制剂有四大壁垒：
研发壁垒（处方、药物性质、装置），产业化壁垒，临床试验壁垒、审批壁垒。它是药物学、吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学和吸入器设计加工等多种技术的结合。
前期研发壁垒：药物在肺部的沉积率是影响药物疗效的关键因素，第一个是药物的粒径大小。第二个是药物的分散状态，不同的分散状态（分子、胶体、无定型）都对药物在在肺部沉积造成不同的影响。第三个，与载体（乳糖）的结合，加入载体可以改善高粘附药物颗粒的流动性和分散性。第四个，和药械的结合，对药械的联动性要求很高。
粉雾剂处方工艺面临的挑战：
如何获得正确的颗粒大小输送到肺部；合适的粉末流动性以实现高效加工；混合物的均一性问题；如何才能有效雾化；处方的主要考虑因素颗粒内聚力；在开发用于吸入干粉制剂时，处方和装置的组合是有效劳物产品的组成部分，需要考虑是三个关键因素:赋形剂、原料药特性和工艺。
吸入制剂的细分领域——鼻喷制剂方向
王震宇
吸入制剂
鼻喷制剂
2022-12-15
a、呼吸系统药物递送分类：
根据靶器官有不同药物递送的剂型，有经口吸入和经鼻给药两大类。经口吸入的肺部给药有吸入气雾剂（MDI）、吸入粉雾剂（DPI）、雾化吸入剂（Nebulizer)）三种类型；鼻腔给药是通过装置将药物递送到鼻腔，实现局部或者全身给药。
肺部给药大家相对比较熟悉，特别是雾化在国内确实是应用比较广的剂型，包括布地奈德的雾化是第一大吸入品种。以空气压缩机、超声的雾化装置，比较新的手持式机械原理的雾化装置。
吸入粉雾剂，它是药物以固体形式的存在通过装置递送至肺部。吸入气雾剂，它是以抛射剂作为载体和驱动器，来将药物以溶液形式或者混悬形式递送至肺部。
b、鼻腔的生理结构：
鼻腔大致分成四个部位，鼻前庭、鼻中庭、呼吸区和嗅区。
呼吸区是整个鼻腔表面积最大的部分，血液循环丰富，渗透性好，这是鼻腔给药靶器官的重点部位，所以呼吸区是我们理想的药物沉积部位。
鼻腔另外一个值得我们关注的是嗅觉神经区。这里表面积虽然比较小，但它的位置比较特殊，可以通过嗅区的递送直接绕开血脑屏障进入中枢神经系统。嗅区是我们鼻脑给药的靶向区域。
c、鼻腔给药的优点和局限性：
优点，第一，顺应性好，相比于注射，它的接受程度高；第二，避免了肝脏的首过效应。第三，吸收性好，起效快；第四，鼻黏膜具有免疫性；同时鼻脑给药是鼻腔递送的另一大潜力。
局限性，鼻腔面积小，最高给药剂量有限；生物大分子药物通过鼻腔给药吸收差；黏液纤毛的清除机理会导致药物损失；给药可能流失，如滴落，吞咽；鼻腔给药对制剂和给药装置有较高要求。
d、鼻腔给药产品的分类：
按产品剂型分，鼻喷雾剂、滴鼻剂、鼻凝胶剂、鼻气雾剂、鼻粉雾剂；按药物的性质分:小分子药物、多肽类药物、生物大分子、疫苗；按作用靶点分：鼻腔局部作用、全身作用、免疫、CNS及脑部。
e、鼻喷剂的组成：
鼻喷剂是药械联用的产品由罐子、推钮+泵、处方组成，鼻喷剂处方常见组成类型:药物+溶剂+助溶剂+抗氧剂+表面活性剂+抑菌剂+PH调剂+渗透压调节剂，所以鼻喷剂的处方要比吸入制剂相对要复杂一些。
f、在鼻喷产品开发的过程中，我们需要考虑四大要素：
首先要考虑鼻腔的生理要素，包括膜转移及酶降解对药物的影响，另外还有黏液纤毛清除机理对药物沉积保留的影响。
API的理化性质要求，分子量、溶解度、渗透率、Pka亲脂性、物理化学稳定性、颗粒粒径等，API的理化性质都需要与所对应的鼻腔生理要素以及递送靶向目标结合起来进行考虑。
从制剂的角度，我们要考虑是否需要加入抑菌剂，剂量如何选择，粘度如何优化渗透压的调节、PH值调节等。
从装置要素，装置提供怎么样的相容性，递送体积选择多大的腔体、灌装的容积，包材材质、雾化效率的考虑以及人为操作因素。
鼻喷剂的质量研究大致有三大块，理化检测、喷雾/装置特性、使用条件研究。
g、全球近三年获批上市的鼻喷新药产品：
糠酸莫米松+奥洛他定用于过敏性鼻炎的复方制剂；伐尼克兰鼻喷剂，也是第一款通过鼻腔给药来治疗干眼症或者眼部疾病的药物。双氢麦角胺通过鼻腔给药治疗偏头痛；纳洛酮鼻喷剂治疗药物滥用；甲氧氯普胺鼻喷雾剂用于治疗糖尿病胃轻瘫；盐酸可卡因，用于局麻；地西泮用于治疗癫痫的急救药物；胰高血糖素也是第一款鼻喷粉雾剂装置；咪达唑仑用于癫痫的急救药物；艾司氯胺酮用于治疗中重度抑郁症的药物；舒马曲坦是治疗偏头痛的；膨润土用于治疗过敏性鼻炎。
从上面获批的药物中可以看出真正用于治疗传统的鼻喷剂适应症，例如过敏性鼻炎的药物非常小，大部分获批的鼻喷新产品都是集中在其他适应症上。
从处于上市审评阶段的鼻喷新药产品中可以看出临床管线中的鼻喷剂大部分产品其实已经不是在治疗传统的鼻炎领域，鼻腔作为给药的门户，而不是给药的目标，药物通过鼻腔实现进入身体的途径。鼻腔给药它的应用领域将会越来越广，远远超过我们传统对鼻腔给药的认知。
关于合成生物学的观点
蔡孟浩
工业微生物
2022-12-15
从产业界方面，大家对它的热度推的过高，对它的期望过大，可能到最后的落地上确实达不到原来的预期。虽然有这种问题存在，但是它从总体上来讲，我觉得它具有阶段性，因为目前从合成生物学已经落地的产业化，包括一些转型成功的，其实还是跟传统的发酵、酶工程，会有比较好的结合，结合着逐步往前推进，所以它整体落地包括真正的产生效益相对还是比较可观的。比较前沿这块，还是需要一些布局，还是需要大家共同努力的。他可能短期没有办法获得很好的收益，但是从长远来讲，还是非常大的方向。
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