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结合案例谈一谈抗肿瘤药物从注射改为口服技术难点是什么？

何仲贵

抗肿瘤

抗肿瘤疫苗

2022-12-14

注射改口服，主要是以细胞毒性的化疗药物为主。因为患者希望得到同样的治疗效果，更方便副作用更小，注射改口服是很好的改剂型的方案，不限于肿瘤治疗药物，我们以肿瘤药物为例。

最近十来年，大家发现小剂量的口服给药，其实有更好的疗效和安全性。所以我们也尝试做这方面。很多抗肿瘤的药物是很难透过生物膜的，也有的药物它又是外排性的机制，单纯的靠制剂学手段很难实现。所以我们的思路是做成前药。

比如阿扎胞苷是治疗白血病的药物，要经常性打针，患者很不方便，而且阿扎胞苷半衰期又很短，其实患者是很希望做成口服给药，但是单纯靠制剂学手段，它的生物利用度又没法提高，所以其实国内外都做了很多前药的技术来提高口服阿扎胞苷的生物利用度，但是大多数的失败掉了。我们做前药的思路跟别人有一点不同的地方，过去别人做前药要么改善水溶性，要么改善脂溶性，药物化学家大多是做这两个方面。

我们的思路是，如果是要提高生物利用度，我们把这个药物做成摄取转运体的底物。比如阿扎胞苷，我们希望给它做成摄取转运体。我们研究最多的摄取转运体就是寡肽转运蛋白。我们把阿扎胞苷变成寡肽转运蛋白的底物，那它的口服生物利用度就从20%提高到60%。更重要的点是原来口服阿扎胞苷所产生的有毒产物，阿糖尿苷也大幅度地减少，所以这个药就已经获批临床。

另一个是紫杉醇类，紫杉醇研究最多的是Liporaxel和Oraxol，Oraxol是加了一个外排性转变蛋白的抑制剂。完全仿制国外的技术没有太大的出路，面临很多专利壁垒。细胞毒的药物，给胃肠道给药的时候，它的毒性问题是要重点考虑的。所以你做成前药，第一个前药抗肿瘤活性是比较低的；第二个，它在胃肠道副作用比较小。所以我们将紫杉醇做成类甘油三酯类的前药，经过乳糜微粒，以淋巴吸收为主，吸收进入体循环以后，在体循环又相对稳定，在肿瘤细胞微环境下，更容易断裂的敏感键桥连的前药，这是我们做口服前药的思路。

谈一谈纳米胶束剂型的特点、优势

王浩

纳米技术

纳米胶束剂型

2022-12-14

胶束跟其他的那复杂制剂来比，结构更简单，粒径也更小，一般是20个纳米甚至十几纳米左右，制备起来比脂质体或者其他剂型更方便一些。对于胶束我们要一分为二来看：

第一，因为它的结构比较简单，而且它是自组装形成的结构，所以它在血液循环中稳定性并不是那么好，可能在血液循环中胶束就会解体，因为它的辅料浓度可能会低于临界胶束浓度。

第二，好的方面，因为它的粒径比较小，在十几个纳米到20纳米左右，所以它有可能会进入淋巴循环，对于一些通过淋巴来转移的疾病治疗可能会有一定的优势。另外因为采用做胶束的材料往往是一些安全性比较好的高分子材料，所以整个制备工艺相对不是很复杂。

从它的优效性来说，它可能更多地解决溶解度的问题。胶束并不像有些复杂制剂会出现特别明显的质变，比如胆酸盐注射液改成脂质体后，出现毒性的大幅度下降，可能在胶束上看不到这种优势。

做胶束这类产品的时候，非临床实验很重要。所谓的非临床实验就是做系统的药动学、药效学和安全药理的评价，再整体看制剂的优势所在，这样才有可能获得临床研究许可。如果这三方面和原来的对照药比没有明显的优势，即使申报上去，CDE也不可能批准进入临床，这是第一方面。第二个，如果进入临床研究以后，要做出它的临床阶段优势，也需要面临非常大的挑战。

国内哪些改良型新药能获得CDE的认可

何仲贵

改良型新药

改良制剂

改良药

2022-12-14

我国的改良型新药和美国的505b（2）还是不一样，我们国内的要求更高，审批难度也更大。我们的改良型新药一定要体现临床优势。

改良型新药一种是相对比较容易的改良型新药，比如片剂改成滴剂、口崩片、口溶膜方便儿童老人使用，主要从用药方面性的角度，这种就属于简单改良，可能只需要做生物等效性试验(BE)。这种获批可能性也非常大，企业一般愿意，但是因为容易做，没有壁垒，大家都可以做。

另一种是相对较难的改良型新药，需要做大临床的，这种相对较难，最主要的还在于临床这块要比较难啃，一定做出临床的优势。有一些做成缓控释制剂是用来降低副作用的，比如吲达帕胺缓释片和吲达帕胺普通片，普通片是2.5mg/天/次，缓释片就是1.5mg/天/次，这个疗效是没有降低，降低的是副作用，这个一定要做大临床。国外也有将阿奇霉素做成缓释干混悬剂，主要是提高其耐受性及方便性，这种缓释制剂国内审批的难度非常大。做出临床优势很难，需要很大的样本量，这也是要做出临床优势的难点。

做改良型新药，一定要把握住的一点，要么是改变顺应性，这是最低要求。

KRAS G12D的作用机制和开发难点

韩迎

G12C

2022-12-14

G12D目前全球的研究状况，到目前为止还没有一款进入临床的。Mirati公司的MRTX1133，大概在八九个月之前，他们已经拿到FDA的临床批件，但是迟迟没有进入临床。国内益方生物、北京加科思等等。

从机制上来讲，G12D的开发难度要大于G12C，G12V开发的难度极大，到目前为止，还没有看到任何的有关G12V的报道。

G12C是一个共架结构，就是小分子药物和蛋白形成共架键。而G12D从所有的目前所掌握，是一个碱基要和蛋白里边的酸，形成盐桥，要形成这种盐桥，它的分子结构设计就存在很多的问题。目前全球所遇到的G12D问题在于它的口服利用度，国外公司Mirati采用腹腔给药也是为了解决生物利用度的问题。

我认为G12D在未来一定会做成药，KRAS G12D在胰腺癌40%、结肠肠癌40%、肺癌20%多、胆管癌55%的突变率，它的市场空间和G12C有得一拼。

能否将抗嵌到外泌体的膜上面，把抗体作为导航器，外泌体作为一个大的承载箱，未来或者现在有没有人在做方面的工作？

许可

外泌体现状

2022-12-14

现在把抗体放在外泌体上，基本上是有几种方法，一种方法是通过基因工程的方法，可以在FC端加transmembrane domain，这是可以做到的，抗体在生产的时候可以直接嵌在外泌体膜上，这是完全可以做到的。甚至也可以不要FC取决于不同的需求。不要FC，只把variable domain嵌在某一个transmembrane domain上面，它也是可以的。有FC的好处没有FC有没有FC的好处？比如没有FC它就小。

还有一种方式它不是直接通过基因工程，而是通过从外面往上面装的方式。生物体内有很多种专门能够结合FC的蛋白，比如FcRn。我们可以把FC受体放到外泌体表面，可能就产生所谓的通用型外泌体，就是相当于把抗体的插槽放到外泌体的外表面，你需要安装什么抗体，就跟它混合什么抗体。

这两种思路都是可以应用，根据不同的需求来采取不同的方法来进行抗体的状态。