脂质体这个 liposm 对吧，这个是它的特点，就是用这那个磷脂胆固醇可能是一两种磷脂加胆固醇，然后形成一个像油珠在这个 100 纳米左右，这么一个小的油珠把这个药包在里边。那么这个药可能是水溶性的或者是油溶性的。然后这个药在里边可能就是在在被物理的包裹，也可能这个药直接嵌在这个这个脂质体的双层对吧，它是一个脂质体内外两层，然后包了一层一层油或者一层水。然后这个芯是溶剂。

  

那癌细胞它为什么能够吸引脂体，癌细胞是快速增长的这个情况。那么它对这个营养的因素是吸收的比较快。对这个这个脂质体的这些东西，像也包括白蛋白这些东西有一定的亲和力对吧，它的叫什么呢？对我们包在这个脂质体里边的药，如果说是被癌细胞这个能够到他的这个癌细胞的器官上，这个就是对我们的癌症组织的聚集的效果是很好的。另外一个是抗菌类的药物对吧，这是两类的药物，是比较多的用脂质体。那么这个这个就它的目的都是为了这个传递有保靶向传递，然后降低它的毒性，然后延长它的半衰期，是这几个目的。

 

那么讲一讲这个脂质体，我们现在的这个就是主要的几个考虑的方面。一个是又讲到互料对吧，这个磷脂非常高纯度的这个磷脂，日本的，德国的这个德艳，包括我在美国做了这个项目的时间也是从这两个国家主要的公司去买。

 

好，然后再说一说这个就是脂质体的它的质量是几几个几个方就是几个要求。像这个物理的稳定性对吧，你形成了这个比如说 100 纳米一百一一一百三五十的纳米的粒径，它的均匀度，它，药的包封率对吧，百分之九十五九十九和什么？然后物理的稳定性，它过 10 天 20 天它多久能露出来。

 

不我们现在就这么说，我自己在做第一个脂质体项目，那是 20 年前，这个是一个抗癌药，我们就是涉及的一个具体的例子。当时超生非常的这个顺利，就是我们做包封，这个药实验室规模非常的扎顺利，这个始终能够达到百分之九十八九十九的这个报封率，就是超盛党史。然后这就是这个分子，我们小分子这边一个抗癌药，它的急性这个这个这个这个就是跟脂质体的这个急性不匹配。然后它在这个就是脂质体的这个注射液里边这个状态情况下，它的 load 这个速度超过了稳定性的要求，也就是说当时在 10 天 20 天它就漏出去 10% 以上。我们的制剂这个项目是一个失败的，这个要注射剂是成功的，但是这个脂质体当时这个项目是失败的，这是我做过第一个东西。那么我为什么讲这个例子呢？讲这个例子就是说我们在做把它做一个作为一个产品的时间，现在能。

  

 

现在的这个叫什么呢？生产设备和研究设备不一定都是一个路上的对吧，咱们说了微摄流几处，什么高压菌质这些东西都可能用上。然后你们再就是这个这个各个各个就是给大家这一些思考的方向吧。就是我们还是对原因要或者是你这仿制的这个目标，或者你设计你的分子就是改良制剂就是二类药，你改良改改良创新药这些在设计时间还是吃透你自己的分子？刚才我讲了一个创新药失败的例子，吃透你自己的分子，也吃透这个脂质体。好吧，我就说到这。

因为美国市场这个尤其是仿制药它是要进入这个连锁药店，它们都是也是和国内一样，也是招标采购，基本上也是按价格来维低价中标的。实际上在和中国的这个这个带量采购的形式是一样的。而且的话它比中国更差的是中国一旦中标以后，你会直接通过配送系统就进入有医院了。但是美国的话你中标往往都是这个中间是卖给了他的批发商了，然后批发商再卖给零售商，还不是说能够到了这个零售或者医院这个环节中标，所以说它实际上还多了一两个这个渠道。那拼成本的话，我们第一个就是一定是要有这个批量优势的。所以说也就是刚才我们讲你无论是做速式之际还是缓控式之际，你的批量一定要大，因为你同样花费实验，同样花费检验。如果说你的批量不够大，你肯定是没有成本优势。但是你如果说要批量大，那你就要有比较大的这个工业化的设备，那么你就要把这个放大的问题要解决好。就是就和我们刚才讲的，因为我们做了很多魔控片或者是那个微这个微丸，那么你这个微丸的话，你如果说做做小事的时候能够把它做得很均匀，这个质量很好。但是你如果说放大的时候就要解决很多设备和工具就是这是就是一定要追求批量大。

 

第二就是这个我们现在实际上在做缓控设计当中，我们用的这些设备很多其实并不是我们认知当中说做航空设备就一定要用进口的，德国的、美国的、日本的这些这个这个很很很金贵的设备。

 

这样一来的话就是目前来讲的话，我觉得就是你无论是在参与国内这个竞争，还是这个美国的竞争，那那都都要考虑这个成本。再一个就是成本也是设计出来。还有一个设计就是质量是设计出来的，这个成本也是设计出来的。所以说在设计成本当中，我们确确实实会考虑就是你选用什么辅料，选用多大的这个批量。

卡马西平是一个诺华的产品，是治疗癫痫和三叉神经痛的，它最开始上市的时候是一个速食片。那么后来这个它又上市了一个渗透泵技术的一个这个缓释片或者叫控释片。但是有一家这个仿制药和他批准了。但是自从这个仿制药批准以后，在 10 年期间没有第二家仿制药，这个当时这个就是我们这个就在想是为什么后来也问到了，就是说当初那一家这个企业在 10 年前这个上市的时候，因为那时候这载治疗窗的这个生物等效对这个指南要求不高。

 

就是后来就意识到对于载治疗窗的产品，它的这个 be 指南的这个接受限度要收窄。那么自从 FDA 收载了这个指南以后，就很难有人去仿它了，就是说按照打的那个标准就比较难了。那这个要的就是说一个它本身是渗透泵技术的。

 

第二个。总而言之就是既是渗透泵，同时它用到了多容积的这个系统，也用到了这个这个有毒的这个容器，还用到了不同规格的醋酸纤维素这个是在渗透控当中是比较少见，而且他还用到了其他的不同的致孔剂，一般都不同于这个传统的这个渗透泵的这个技术当中的这个质控器，就这是他一个有意思的地方，难的地方。

 

那么还有一个就是这个药大家都知道它是一个载治疗创的药，那么而且的话它的这个特别时间特别长，就是说它这个采血的点需要这个 70 天就是 240 个小时。所以说种种的问题，就是说 be 等效接收也难。制剂技术也是也有一定的壁垒，然后用到的一些辅料也比较难。这个片芯的筛选辅料也是一个难点，因为你它没有双层，它要有一定的渗透性，所以说这个片芯要有合理的这个就是这个辅料的一个组成，所以我们当时也做了很多设计。

 

另外一个这个产品就是刚才讲的这个渗透泵，那么这个需要多溶剂，但是我们又不能用这个二氯甲烷，所以说就需要改变它的一些这个醋酸纤维素和它的这个致孔剂的比例。也就是还是不是由于专利的限制，而是由于这个产业化的要求，就是需要变化它的这个辅料这个模控的辅料，当然它还要有这个压片过程也有挑战，包括这个包衣过程也有挑战，最后还要进行机构方的打孔。

 

还有要印字，所以专门为了这个产品的印字，我们专门到美国去买了它的印字机，高速的印字机要印的清楚等等。就是由放大的问题，有溶出曲线的随时间变化有稳定性的问题。我们一开始做的配方确实出现过这些问题，就是随着时间它溶出会下降，包括在最后的时间就是不能够溶解出来。那么这些问题也都是通过制剂里不断的摸索，就解决了这些融出的问题以及融出稳定性的问题。然后又去做预试验。实际上我们这个产品并不是说一次就能做成的。然后在这个基础上又去做这个正式的实验等等。就是也经历了这个这个辅料的绕过辅料的问题，经过经历了这个包衣的问题就是怎么样大规模的去把它包均匀的问题，包括激光打孔的问题，包括印制的问题，然后还要经历这个预实验的 be 的问题。所以还有最后正式实验，因为这个正式实验代价也很高。那么这个产品我们把美国的就在中国报了，应该现在是中国就是第一家报这个产品的，现在也到了综合审评阶段，应该是这很快就会批准的。

因为我知道的话就说，本身十年前这不是七二之前中国的话自己做空腹对象，那个时候的话主要是以药学为主，比如说你那个体外溶出，含量均匀度，阳光物质和参比制剂是一样的。我就基本上这个品种的话基本上差不多了，而且空腹的一样，一般仓位空腹相对比我们等下去。

 

这后来自从企业之后，中国向美国学习，就是不仅要空腹等效，还有参考也等效，这叫真正的生物等效性。那么一做的话对自己的标准的话，自己的难度就提高了很大的要求。所以创新要新，仿制要同，什么要同呢？就是药学相同，生物等效要相同。因为等效和疗效是紧密相连的，所以的话这就是他得做。

 

但是我们其实体外溶出和体内的话有时相关性不太好。它的体内和它的体外的话有时候目的不太一样。这就说你不做预BE的话，可能正式BE有可能会失败。你不做预BE的话，仅仅是说体外的话去看起来的话可能正式实验就会失败。正式实验现在一失败的话就成本就特别高。所以说预BE是对处方工艺的话一个前置的预判。这里的话是极其要帮助的，有是极有经济价值，而两个节省的大量的时间，这是它的必要性。它的前提条件常规般做了什么？看体外溶出看怎么样。

   

你转数太高了，体积太大了，有可能体内一下子有可能习惯很多项目的话相似很好，提的差异很大。是什么原因呢？因为我们的体量空浮的话可能是两个市场的水，可能为什么有容易它是餐后，因为大量食物食物完之后就是药物加进去之后它就可能差别很大。所以的话我们就是这次预BE的必要条件。

 

预BE和处方工艺的关联性什么原因呢？这边强调很好，所谓的社会等效就是一个要不然体外的一个释放崩解药物的什么的行为一般的 cmax 的话和药物的溶出速度有关系，速度越快，它 tmax 靠前， cmax 偏高。如果你用的速度变慢，tmax是靠后， Cmax 偏低。

 

所谓的所谓药材体的崩解，首先是崩解为颗粒，颗粒使得胃肠蠕动，那么颗粒的话再到那个肠道绒毛种植在绒毛中的局部的环境下面再去崩解，使用起 API ，API 的话再溶解成单一分子才穿透肠膜。那么影响这个过程的话就要处方的工艺，比如说你这个生了棒变成膜孔技术，你不做的话可能停留行为它不太一样，还你的辅料的变化也会影响。BE这些影响的因素还是基因型的变化，比如国外行的经济型发生了一些保护了，你变得突破另外一个基因型，你也才提的兴趣行为也要变化，这都会影响还利益的关系，还智力的应急度等等的话，可能你体外的话看不出来，体内的马上显出来，还比较还表面活凝剂，因为表面活力加完之后，它的油剂增强，它的渗透性变差了，还有工作数量。

好的，波总，我非常佩服你的记忆。那次我记得在贝特的双流，你们过来的时候带了几十位朋友，我觉得那次交流非常愉快。但是我没想到我在那次会上简讲了一点点 bdk 的数据，你现在都还记得。确实我们当时在贝特，应该贝特第一个创新药就是第一代的，就是做一个可能更好的 PK 抑制剂。当时我们做了在药明康德做了几次数据对比，当时是把这个伊布替尼、泽布替尼都放在了里面，然后做了头对头对比。我记得很清楚，大概我们的剂量大概是伊布替尼大概 1/20 左右，给它起到一样的效果，是泽布替尼的 1/5 左右的剂量，给它起到一样的效果。那个是第一代 bdk 抑制剂。那么为什么我们成立海博为之后，过了好多年我们还在做 bdk 抑制剂，这个可能就是很多投资人都会问我有什么意义。然后你刚才也问到，其实我们跟第一代是完全不一样，大家知道其实耐药是肿瘤里面非常大的一个问题。是个典型的一代，二代，三代，四代，现在做第四代了。那么 bdk 其实是一样的，它也会使用之后它也会耐药。

 

虽说 bitable 为代表的第一代 bdk 之际，统计的方式给 bbk 去结合，后来长期的结合，长期的长刺激的就比较强的刺激人体产生一个反的结合，那么这个时候也 ksg 用过 14 迈特加层的方式，就不可能再给它结合，这个它的活性就会降低非常多。虽说第一代 bdk 抑制剂用久之后它会产生耐药的，那么耐药的主要位点在481突变。

 

那么针对这个突变，曾经世界上有两个公司做到了二期临床，一个是larkson的365，另外一个是 archlow 的531。而这两个都在二期的时候卖给了两家大的公司。这发生在 19 年，当时是礼来把larkson这家公司买了，它的一个非常重要的财产就是larkson的 305 这个第三代 bdk 抑制剂，而默沙东买了 archlow 的531，这个也是一个第三代 bdk 抑制剂，当时大概也是只有刚刚进入二期，那么当时的交易价格都是 20 亿美元以上。

 

所以说就是市场对这款第三代bdk 抑制剂其实是非常看好的，因为默沙东和礼来其实他们的 science 都是非常强的，他们愿意去选这个靶点去做的话，就是我们觉得给他们一样的看法，这个靶点其实是很有开发价值的，针对这种可逆的可耐药的这个bdk 抑制剂。那么我们自己因为在这个领域有深耕，在第一代就很了解这个竞争状况。那么所以说我们在第三代上跟进就会比较快。那么比较幸运的是，我们在最后筛选的化合物现在在已经进入临床，至少在临床前的数据里面，我们给 531 给305都做了很多头对头的对比。不管是 invirtual 的 AC 还是 enviable 的 AC 或者药代或者其他安全性的筛选，我们都做了一些头对头的对比。

 

那么至少在目前看来，在前面的一些对头对比里面，在临床前是比他们有多多少少有优势，有些优势是非常显著的，有些优势是不一定的，就是但是我们认为它有机会给前面两家做出一个差异化的临床效果。我举个例子，我们发现我们的化合物对有一个特殊的就是淋巴细胞亚型，它有特别好的一个抑制作用。而一代的 bdk 抑制剂比如说伊布替尼，包括我们第三代的305对这个类细胞其实效果都不好。然后在临床上也发现这类亚型的淋巴瘤患者，它的整个效果也是非常差的。

 

而针对这一款，其实我们这个化合物在药效模型里面体现出了非常大的优势，其实这就是寻找临床上的一个差异化。那么我们不管给第一代还是现在第三代的 bdk抑制剂，都可能会找出这个差异化，再加上大家都非常看重的 481突变，那么我们这个化合物就有两个地方，它其实是有给市场上现在有的 bdk抑制剂是不一样的，从作用机制上它不一样。另外一个就是我们对有些细胞亚型它有特别的抑制作用。所以在这个时候我们做这个bdk抑制剂，它的情况在临床上就可能表现差异化。而这正是为什么我们愿意做第三代 bdk抑制剂，因为这有仍然有巨大的临床需求。

 

还有一点特别重要的就是，我们这个化合物它安全窗非常高，有 50 倍以上。那么对肿瘤是远远，就是远远高于一般肿瘤的一个需求。同时因为这个安全高的安全仓，我们认为它在慢性病领域，特别是最近发掘的就是发现 bdk 抑制剂在红斑狼疮或者系统性红斑狼疮这个领域已经在二期都做到了比较有效的一个结果。但是现在做红斑狼疮的基本上全部是第一代 bdk抑制剂，也就是说针对这类药物，它现在有二期临床，而且数据还不错，就是效果各方面都还不错。那么对第三代 bdk抑制剂，目前我们还看到的这方面的就是进入这个领域的还比较少，我觉得我们可能是个机会。

 

还有一个恒瑞用第一代 bdk抑制剂做了膜性肾病这个领域，其实膜性肾病在中国这个患者是上千万，这个是非常巨大的一个市场，也没有现在临床好药。那么有可能 btk 抑制剂可能会是成为一个就是对这个领域也会有效的。因为现在发现一些biomark 可能对这个相关虽说bdk 抑制剂在膜性肾病这个领域的应用也可能是个机会。而我们这个化合物又有很高的安全窗，而且对膜性肾病是个慢性病，它是长期使用，需要用药的。那么这种不可逆的来说，有可能长期使用耐药的机会比较大。而我们这种可逆的相对而言它可能它的产生耐药的机会就会少一些。所以说我们认为在慢性病领域，其实第三代bdk 抑制剂也是大有作为的。所以这块对我们来说，为什么我们现在觉得可能是一个机会。这也是为什么就是我们首先熟悉这个领域，那么这个熟悉领域深耕之后，对它了解之后，就可能会找出差异化的一个布局。这就是我们为什么波总问我六七年前你就在做这个，现在为什么还在做？其实我们做的给六七年前做的差异已经非常大。