好的，对大家来讲有点这个脑洞需要转一转，因为刚才换教授和胡老师讲的都是肿瘤相关的。然后我这个补体来讲，目前来讲还他们都是和肿瘤不相关的部分。刚才这个波总就问到一个就是说关于抗补体药物来讲，主要是开发的难点或者主要是这个哪方面。

 

这部分来讲的话，可能第一点来讲我感觉是生物学机制的问题，因为补体，刚才说的补体相对来讲比较复杂，有 30 多种蛋白来组成的。然后调控机制，说句实在话，目前来讲应该是说还没有完全的理解。因此的话，基于这一点来讲，就是说因为生物学机制比较复杂，因此相对应的来讲和疾病之间的相关性。然后的话怎么能够，因为做这个药物开发，你基本上必须要把这个靶点和疾病之间的相关性一定要非常非常的明确。因此这里面来讲的话，这个有时候来讲，就这个带来这个靶点验证方面的带来比较大的问题。

 

主要的一个原因来讲，刚才说一个是疾病体系本身，这个整个的补体系统来讲比较复杂。第二来讲的话是说因为是生物学的机制来讲，导致人和鼠就是这个从进化的距离来讲有点远了。因此的话人和鼠里面的补体系统里面的功能有时候还在调节，甚至一些基因的结构有些还都是不是完全一致的，甚至说以一些特定补体的一些特定的功能，也不是完全一致的。特别是说小鼠的角度来讲的话，一定是生活在这个相对来讲比较恶劣的环境，和人比起来。而因此的话就刚才说的补体是一个本来是个天然的免疫系统，从这角度来讲，小鼠计划出来一些，更强悍的一些这个抗感染的能力。因此的话就是说有些这个补体的一些功能在人里面体现的功能来讲，小鼠里面体现不出来，这是一个生物学的问题。

 

第二个问题来讲的话，就是刚才说因为生物学的原因来讲的话，后面来讲，导致一些疾病之间的相关性来讲的话，做一些比较困难的时候碰到，其实后面就涉及到一个真正你要是做药物药效的时候，这个动物模型这方面的一些问题，然后以及是说相关的一些生物标志物或者说一些表征方面的一些评估问题。不光是来在临床前阶段，其实甚至到后面来讲，临床阶段有时候来讲还都是存在一定的问题，因此临床转化的时候还是遇到的挑战还是比较大的。第三个部分来讲的话，我估计可能就是相对来讲就是说对治疗分子的这方面来讲我感觉倒不是太大的一些挑战。但是来讲对于一些治疗性的这个疾病的治疗分子的一些某些特征，这可能是一个挑战。

 

你打个比方是说目前这个确认出来的一些补体相关的一些疾病，基本上都是一些慢性病，这些慢性病来讲就基本上来讲是要求一个长期用药的一个需求。从这点来讲大家都知道，长期用药从咱们每个人用药的角度来讲，都希望是一种什么模式。就第一次口服如果能口服给药的话，这是最好的方式。但目前口服来讲只能做到一些小分子，大分子其实确实比较难。按小分子来讲，同时来有口服的优势。大致同时来讲它有一些 PK 方面的一些问题，特别是刚才说的补体的一些持续的活化，或者过度的活化或者活化方面这个一些失调，是导致一些疾病的一些这个这个因素。因此从这角度来讲的话，需要保持一个稳定这个药物的浓度来讲的话，还是比较关键的部分。小分子的药物来讲，它有时候确实勉为其难。从这一点来讲的话，大家就希望用大分子的，用它的特异性，用它的有效性，最重要来讲，是利用了它的体内的相对来讲比较稳定的一个，这个药物代谢的一个特征。因此就过去来讲的话，这个补体药物来讲，过去来讲，大家都希望开发这些这个大分的药物，就打平抗体，但抗体来讲，就刚才说的它是不能口服的。

 

这一点来讲的话，就是说不能口服的话，就第二个选择就是对用药方面来讲，就是争取能够皮下注射，就像大家可能很多人熟悉的一样，能够自己给药的这个皮下针，这可能是一个比较好核实的方式。当然抗体类的分子来讲，因为是结构本身的，相对来讲比较大啊。目前来讲的话就是说皮下给药还是多多少还是存在一些问题的。当然来讲现在有很多的解决方案，比方咱说的透明质酸酶就是hyaluronidase，这个做一个剂型，这方面能够提高的生活利用度。从这角度来讲，就怎么能把这个抗体大分子的，就现在抗体类的大分子能做小，这可能是一个关键的部分。这也是某种程度来讲，我们选择用纳米抗体做抗补体药物的一个基层的逻辑。

 

就是刚才说的纳米抗体，就分子结构相对来讲比传统抗体要小很多，也简单很多，最重要的是来讲的话，它是确实这个在皮下吸收的效率，也就说生物利用度相对来讲也比较高达标。目前来讲，我们开发的一款产品就是针对 IG 肾病的这一个抗补体药物的一个，这个这个纳米抗体。目前来讲在我们的一些试验里面，当然我们现在试验都是临床前试验，在小动物里面来讲，生物力度还是比较高的，从这一点来讲，我感觉这可能也是抗补体药物开发的一个。如果从分子结构上来讲，主要是为了这个后面的用药的方便程度来讲，这可能是一个也不叫难点，这应该是一个某种程度来讲，是一个趋势。

谢谢。咱们这看看这个分子。他有一个这个 open region from coding 滤镜，还有五一批短，还有三一批短哎呦 policy 你要做好一个mRNA个分子的话，你得把这些东西都得弄好来了然后使得这个mRNA分子首先要稳定，不容易被降解，然后他还要比较高效的这个表达。那这这里面你不光是生物的东西，不光是化学的东西是吧，你还这个是多学科的东西，所以是甚至要把人工智能这些东西都引进过来。对不是说我们去年跟那个百度我们就合作来用引进人工智能的方法来怎么样来设计一个高度稳定性的而且高表达的一种mRNA同时现在也要看 amount 大小是吧。有的公司喜欢用大一点分子，有的公司用小一点分子。所以这个又涉及到这个mRNA分子和这个递送系统的问题。有时候如果分子太大，这个选用的递送系统可能是不一定匹配是吧。那这个所以mRNA分子跟这个递送系统的匹配性也很有关系。另外一个你设计好了一个mRNA分子，然后你还要把它做到一定的程度。这个不光是mRNA的程度，还有一些指这个一些 MCN 指这份子的程度。那么比如说去年我记得 aderna 曾经发过一篇文章，在 native communication 上是吧。有如果某一种 exhi 篇的程度不高的话，它到最后会影响这个mRNA药物的这个稳定性和他的这个这个效率是吧，那这这些都是在药物设计里面需要考量的问题。

 

当然春雷总刚才讲了这个工艺要稳定，你要能够能够弄到大规模生产要符合这个产业化的要求。那这一些都是一些需要考虑的问题。就这个成药难点上的讲的是，其实mRNA里面做的东西可以做的很多很多。那前面几位嘉宾也讲了是吧，你可以用mRNA来做疫苗，你可以用mRNA来做这个蛋白替代治疗你可以用mRNA来产生抗体，你可以mRNA来做这个基因改造基因治疗你甚至可以能把mRNA这把它打到体内，让他这个在体内产生 cart 那当然我这句话讲了，也许现在的 cart 公司可能不一定开心，但总体来说mRNA这个平台型的技术它还是比较 disrupting 的在它有很大的潜力。但是在随着它这个成长的外呼程中，它会那对一些现有的这个领域会产生一定的这个影响。那这些都是一些非常非常实际的需要考虑的一些这个问题了。

 

那总体来说，mRNA分子它比和蛋白比这他的成药性要好得多。因为到最后，mRNA都是一个什么 AU CG 组成，它不像这个这用蛋白质来做药的时候，你首先要把这个蛋白表达出来。那么有的能表达，有的不能表达，有的这个溶解性好，有的溶解性不好。那么有的它有一种 SA 我如果是酶也好，受体也好，general也好，你可以用这个经典的传统的这个药物筛选的方法来赛道，无论是这个拮抗剂也好，还是 agness 的 antagness 都可以。那但是这个蛋白是靶点的，它有很多它是不能成药。

 

虽然现在也有一些技术进步，比如说用 protect 的方法把经典意义上这这个 nondraggable 的一些 target 变成 draggable 那总体来说还有很多结构性蛋白这种。那么可能是不大好成药，而mRNA就可以在这些方面都解决了这些经典的这个药企里面所有所碰到的很多这样子的问题。

 

所以我个人认为这个领域的发展的潜力还是非常大的，这还是处于这个初这初始领域了这个放眼看这 10 年 15 年 20 年以后，也许咱们药房里面有很多药物都就是mRNA药物，或者是把小RNA也包括进去。那么是 rna best 药肯定很多了，谢谢。

好，非常感谢你的问题。实际上第一个问题就是涉及到这个mRNA这块。实际上从我的角度来讲，就是说不管是mRNA也罢还是RNP也罢，实际它在未来肯定都是通用的技术平台。因为你这个mRNA你现在至少能看到的用途，就是说你通过基因编辑用 cast line 包括 single guideline 你可以再干。另外你蛋白替代疗法大家也在做，说疫苗也在做。然后甚至就是说用mRNA顺转那个细胞做这种那个顺转的 cart 大家也都在做。那么实际就是说它mRNA本身它肯定未来就是一种通用的技术手段。那么RNP本身实际上未来也是一种通用技术手段。那么它除了递送，现在能看到的话，假设我们就指现在这种RNP那么就说核酸相关的都可以低俗，包括 sRNA然后包括这个mRNA 甚至包括定义疫苗 DNA 指令 DNA 都可以低速，所以未来它肯定是通用技术手段。那么通用技术手段这样的话实际上就是说为了保证它有应用场景和应用价值。

 

那么就是我刚才提到一点，就是说你你再怎么内卷，那么最后在竞争中获胜的人肯定是能把它做成规模化，做成产业化的东西。越是通用的东西越是这样。如果你不能把它做成规模化，做成产业化，不能把质量提升，把成本降下来，这个东西在工业上是没有应用场景。所以我是讲的第一点就是说第一点是谁能把这个事做成，谁在竞争中就会得胜。

 

那么第二点就说出来了就是什么，就说你怎么把他这种东西做成差异化。那么所有人都在做，并不等于所有人做的东西都是一样的。那么最终得胜的人就是说谁能把它做成差异化，它会得胜。那么像mRNA本身，那么一开始大家做线性，后来做什么还账做自复制，那么最后最后这些东西哪些东西会获胜？那么像包括这个RNP这这一块也是这样。

 

那么RNP实际上我们现在就是从现在这个角度来讲，就是RNP本身的这种微观结构。然后它的这个表面属性跟体内安居和疗效的关系研究的还是不是很透彻的。如果研究很透彻，何必就是说现在mRNA疫苗大家诟病说在体内就是说注射部位疼痛，发热，有很多不良反应，实际有很多东西是跟它的结构包括它的属性有关的，甚至包括它的储存稳定性。

 

如果你能把这个RNP的例子做例，那个做成热力学稳定的，那么一旦它是热力学稳定了，它在里边就是说mRNA周围的内存项基本就没有，那么它引起的mRNA降解可能就很少很多。另外你一旦把RNP做成热力就稳定了，在储存过程中，它本身就是这种融合，粒子的不稳定效应可能都会很少。你一旦把它特征上去稳定了，可能它的形状都是稳定的，它都不会说由于形状的原因造成体内免疫系统这种反应。

 

所以我讲就是说第二点就是说你一定要把它做成差异化，做成自己技术特点。所以就是说要么你能在工业上实现规模化，要么就是在技术上你能实现差异化，你这样才能在竞争中获胜。那么现在虽然很多人都在做，但真正的说成了把这个东西做成产业，做出差异，我觉得还是需要我们很多人一起去努力的。

 

这是我讲的第一个问题。那么我讲的第二个问题实际就是什么呢？实际上就是说张老师跟他讲说，那么要不同于统计口径，有很多说有 300 多或者 100 多，但实际上真正比较难的纳米药物还是什么呢？静脉给药实现远端递送，往肿瘤里递送这种纳米药物。

 

那么这种纳米药物就是无论是从就是假如做小分子，就我们做米托蒽醌是个细胞毒的药，那么实际上它在技术上也是有难度的。因为你一个纳米例子在体内，这种动力学是受它载体的动力学影响，受药物释放的动力学影响。那么最终我们要把一个抗乳仁纳米药做好。它必须实现什么呢？它在肿瘤里边能有效地富集，完能有效地释放，然后它有效到达肿瘤。那么同时在体循环的过程中，它不体现释放药物，那么是最终实现，我们得到治疗指数的提高实际是什么呢？是在肿瘤和正常组织里边这种差异化的生物硬度。那么就是由于递送效率的不一样，包括这个释放速度也不一样，我们要求他在肿瘤里边高效递送，然后差异化的释放，这样他在种子肿瘤里生活力度就提高了，相对于其他组织，那么这样我才会生效治疗窗。

 

所以你要解决这些东西时间完全都跟着什么呢？跟这跟跟我们做RNP做一模一样，跟这个纳米粒子的属性有关系。那么你如果说药物不稳定，包封在血里边就提前释放，但是稳定包封了，作为肿瘤里边它可能又不释放，所以你怎么平衡这种释放动力学？另外纳米粒子本身，你怎么保证说他们不会激起纳米粒子本身特有这种反应。那么实际上我们用这个美通文脂质体实际也是个派个的知识体，怎么能把它原来做直体阿米素有的这种首次综合升，皮肤粘包毒性怎么把它消掉，怎么让他输液的时候没有不良反应，怎么多次调以后就说没有加过清除现象，所以这都是需要做很多工作的。那么核心的一块工作就是什么？就是对纳米属粒子属性包括药物跟载体的这种相互作用了解很深入，知道属性跟体内这种 PK BD 这种关系，然后做理性化设计。然后咱有一块的实际是我觉得相对好解决的，就包括我们现在已经解决的东西什么，就是工业，你怎么能从实验室这种小批次的一种制备线性的放大成这种工业上的大批量制备，你怎么能保证批先从业性，保证这种稳定性，让例子在热力学状态上是稳定的，我觉得这些都是需要解决的，所以它本身是个系统工程。基本上是这样，谢谢。

好的，我们这个简单的说就是一般人叫配体介导的或者叫受体介导的配体修饰的这种靶向我简单解释两句。就是大家知道 2000 年以后这个肿瘤会发现它很多新的这个靶标，但大多数是一些治疗的靶标。那么根据这些治疗靶标，所以就产生了很多这种新靶点的原创的药。

 

但是以前很少有人把这些靶标作为药物递送的一个靶标，所以我们那个就是那个时候就在想像整合数 alpha beta three 这样的东西，它如果我们把它作为一个递送的靶标，我们用它的配体来修饰。比如说脂质体，所以就在现在的脂质体基础上就加一个 PG 端连接一个多肽一个配体一个整合素的配体，那它就会主动的这个寻靶，那么就会实现这个靶向递送的效果。

  

这个其实这个理念其实是已经非常接近成功了，因为我给大家简单的说一下就是首先是在诊断剂这个情况下，现在进展是非常好。我们北医有一个老师做了一款这个肿瘤的诊断剂，就是用 rgd 作为把头，现在三期临床做完了，效果非常好。应该讲批下来的可能性还是很大的。就是在国内做的，国内做临床。

 

所以就是这个理念这种靶向递送理念我觉得应该讲是没有问题，而且国外很多的专家也都做过验证，那么但是作为治疗难度会更大，因为诊断他打进去对吧，一次性的他甚至只到肿瘤组织就可以，不一定这个药进到肿瘤细胞里头，所以这个而且要多次给药安全性。那么就是这个这个从主动靶向的质量来讲肯定是有难度，难度非常大，但是我觉得值得挑战。所以我们现在在朝这个方向努力，还是看到了一些这个比较好的这个苗头。

谢谢王总的问题，这个确实是我们一直长期在做的一个事情我们现在有两款抗肿毒药，一款是拿到临床批件了。另外一个是在做临床前，我们早期当然就是用一些更简单的办法，被动靶向这个上市的药物已经很多了，现在人统计说纳米药物已经有 100 多，还有人说 300 多，就看不同的这个角度来统计，但是我们一直其实想做的事情，就像你说的这个主动靶向。现在这个靶向药物一说靶向药物大家肯定想到抗体，想到这个小分子的靶向药替尼。但是就是说我们这个递送系统的靶向到目前为止还没有成功，这里面这个最牛的 Bob longer 的大家知道的 banner 这个什么 014 是吧，做了二期临床，最后这个很遗憾，没有继续进行，但是我们其实做得比较早，可能徐老师比较了解，我们 05 年的时候就做这个什么整合数靶向，但是当时确实是我们是国内，我们是国际上最早做这个整合数靶向的团队之一。但是说老实话这个文章发了效果也不错，但是不敢往开发上去考虑，因为当时国内的这个情况他在说话，这个不太可能，因为你涉及到可能要一个新的辅料，难度太大了就不敢想，但是现在形式确实发生变化了。

 

现在我们回过头来，我们现在又在做他的这个临床前研究，现在是正式有一家公司在合作在做这个产品临床前研究。当然是跟当年的靶头是不一样的，就是说有专利保护，重新筛选，获得了一个更好的靶头。载体还是个载体药可能还是这个药，但是我们对它进行的一个药效学的筛选，细胞动物确实发现它在有些肿瘤上效果是非常不错的。我们最近正在和抗体进行比较，因为这有些肿瘤现在它的首选就是抗体，它的一线药是抗体，所以现在按照现在的这个法规，你要更好，要比现有的方案，最好的方案还要好。

 

那么抗体如果是最好，你先得跟他来头对头比较，我们在做跟动物的这个水平的药效还是有希望的。现在趋势看待趋势还是觉得还是不错的。而且这个它比传统的化疗药它的毒性要小很多，包括比这种被动靶向的这个毒性要好很多。所以这个公司他们也完成了 A 轮融资，现在正在平稳的推进，这是一个主动靶向。

 

就这个领域，简单说一句，就是徐老师其实也在做，就是国外大概我印象有十几个这种载体修饰的，有抗体作为把头或者是配体作为把头，大概有十几个已经在做临床，但是都遇到一些困难。可能。我估计沈教授是也很了解沈教授在美国就做纳米药物的教授，肯定对这个领域是非常了解，大概情况是这么样的，谢谢。