药企转型
外贸出海记
制剂创新
技术分享
大话C游
创新药
细胞基因治疗
原料药
复杂制剂
ADC与RDC在靶向性等方面对比
余海华
RDC
ADC
2022-12-09
从分子形式来讲，其实RDC、ADC、PDC或者SMDC，它都是一样的，都是由三个部分组成靶向部分、linker加上它的治疗效果的毒素或者核素也好。虽然形态一样，但是开发的逻辑是完全不一样的。ADC其实经过这么多年的开发，其实上市的品种也不少，它的过程包括靶向，跟核素偶联药物是一样的，它都是递送，最后要结合、内吞、释放，这是ADC药物的过程。核素就有所差异了，因为核素药物的射线它是有距离的，比如α核素，它的距离可能两个细胞左右， β射线可能长一点，五六个细胞，所以这个距离其实给大家带来了一个很好的方便度。
核素药物一定要内吞，它可以结合到肿瘤细胞的表面或者递送到肿瘤内部能达到我们核素射线范畴之内的距离，这样我们的射线就能产生效果，如引起DNA的断裂也好，单键双键等等这系列的后续的反应。所以这是与ADC最大的差异，这样会带来一个好处，未来你选择靶点的时候，其实束缚的地方就变少了。
其实核素的疗效，我觉得大家可能不需要太担心，需要担心的可能是它的毒副作用，你要取得很好的平衡。核素在递送过程中跟ADC不一样，因为ADC不能脱毒素，但是RDC在正常递送过程中它也是会带来效应的，如何平衡它未来在肿瘤或者成像过程中产生效果的同时需要考虑递送过程中带来的不利方面，这是一个考验。
从质量要求上，各方面点评一下LNP相关的内容，现在到什么程度？
顾景凯
LNP
2022-12-02
事实上大家在报的时候都提到了这个问题。LNP的体内命运怎么样？LNP里边有两个外源的脂质，PEG化脂质和可电离脂质。实际上，当时人们一直都关注这两件事，但疫苗领域因为太特殊，过去一代、二代都不需要做药代，三代疫苗恰恰它是用脂质纳米粒的载体，而且这个载体里边更重要的是它有可电离脂质，它可能比我们传统的脂质体、胶束产生的不可预知的毒副反应更多。
现在从披露的数据看，不管是辉瑞还是Moderna，他们仅仅做了静脉给药，肌肉给药做了一点点。我不知道是出于什么考虑，是不是灵敏度不够？反正没有系统做。我们做了将近两年左右，刚刚也有突破。他们两家的外源脂质，单纯做这两种材料还是半衰期差距挺多的。北京键凯的两种材料我们也做了，也是跟他们差距非常大的。这种差异是不是组成LNP的材料带来的差异，包括毒副作用、免疫效果、存在时间等等。
我最希望把像脂质体、胶束那样把LNP弄清楚，LNP现在看可能也是个好事。我们现在做起来，LNP处理起来可能要比脂质体还好处理一点，就是保证LNP粒子的完整性。所以我们现在粒子和材料之间在血里面，现在做得不错。我今天也展示那条曲线了，方法学可行性现在OK了，做粒子动力学没有问题，做材料动力学也没有问题。
另一块是PEG化脂质，PEG化脂质窘境，多了不行，少了不行，有人说最好在5-10分钟，15分钟打完以后掉下来，掉的越多越好。另外还有PEG长度，现在用的都是2000，那能不能再长点或者短点？还有PEG的密度，加的量，有的说2%、3%好，有的说6%好。所有这些事儿，我觉得都是关注到它，一个是转染效率的问题，还有一个是稳定性的问题，第三个可能还有过敏反应的问题等等。
纳米药物在药代或分析里最关注的就是完整性，到底是粒子状态还是材料状态，是包裹在粒子里的API还是跑出来裸的API。我觉得体内命运要搞清确实不容易，我们还得往前走。现在我们反正是在血里面没有问题，组织里做这两种状态没有问题。做PEG化脂质呈插入粒子和掉下来的，加上粒子状态的可得离子质和粒子解聚，或者解组状后变成分子状态。我们现在这两种状态都能做。如果把这些事如果搞清楚了，特别肌肉注射以后，能不能非肝脾靶向。
LNP如果要达到更高的递送效率，更精准的靶向，在LNP设计方面给大家有什么建议？
李亚平
LNP
递送
2022-12-02
LNP看靶向哪个部位，如果是肝内给药，GalNAc的效果远远好于LNP。如果做肿瘤靶向，我认为现在的LNP技术，从肝外的角度还是靠被动靶向，它还是非常有限的，所以要对它进行进一步的修饰或者我们在LNP的表面再进行一些靶向性的修饰，可能能够逐渐提高它的靶向效果。
我们可以把LNP包裹到活细胞里面，外面包裹工程化的细胞膜囊，靶向效果可以得到大幅的提高，最好的结果可以提高27倍。另外，如果要增加渗透性，还需要深入地研究。
LNP，现在做的最成功的是mRNA疫苗，它是肌肉注射并不是静脉给药。我们现在的核酸药物，mRNA疫苗之类的，现在也是一代一代的研究。第一代，用磷脂，从靶向性、释放行为，都受到很大的限制。第二代，在表面弄弄，还是不够的。最近也有接个抗体，现在有人做ADC，把毒素包裹在LNP里面，再和抗体偶联，提高它的靶向性，但是效果还有进一步提高。
所以我觉得LNP如果要肝外给药，静脉给药到达肿瘤组织，提高它的靶向性，可以开发一代二代三代四代，现在仿生也可以到第三代到第四代，今后还能提高多少，需要靠大家共同的努力。
要实现大幅度提高肿瘤靶向，仿生策略效果会更好
李亚平
仿生策略
肿瘤靶向
2022-12-02
仿生策略有这么几条，第一个是直接用活细胞递送药物，比如单核细胞；第二个是用细胞膜，第三个直接用体内的一些生物材料，比如白蛋白、脂蛋白等等。
肿瘤靶向，第一步是如何到达肿瘤组织，有很多策略像PEG化，被动靶向等等，确实也可以到那去，但是如何进入实体瘤深部也很重要。我们发现如果用仿生策略，它能够进入深部，能够提高十几倍，原来不超过85个微米，现在可以到1000个微米以上。如果不能进入深部，效果会大打折扣。
同样大小，如果用细胞囊泡和纳米颗粒比，囊泡能进入得很深，而纳米颗粒就进不了那么深。囊泡之间它可以发生物质交换，更利于从细胞间隙往里面去，是有什么动力，还要深入的研究，但效果很明显。所以我觉得从精准递送，提高肿瘤靶向性角度，现在目前看来，仿生策略效果会更好。
靶向是一个很困难的事情，现在实际上不存在特异性靶向
吕万良
特异性靶向
2022-12-02
因为它在肿瘤细胞上表达它在正常细胞也是表达的。要做到完全特异性，是做不到的。我们要把原料药的靶向和制剂载体的靶向，这两个靶向的概念要区分一下。
原料药肯定是靶向的。像阿司匹林，它的靶点还是不清晰的，但是它作用很强，所有的药物都是有靶点的，它没有靶点，没有作用靶点它是不能起效的，所以它们的原料药是靶向。
制剂靶向是利用载体的靶向，同时也利用原料药的靶向。载体的靶向没有特异性，但不代表我们不可以作为它肿瘤部位的高表达。我们现在谈的制剂靶向，利用外边包的制剂来进行靶向，就有配体靶向、受体靶向。虽然做不到绝对的特异性，但是它还是有高度的富集，在病变部位还是有富集的，除了肿瘤以外，炎症像弱酸富集在靶向都是可以利用的。
靶向有物理靶向，化学靶向，手动靶向，但多数都是被动靶向。LNP就是典型的被动靶向，过去认为被动靶向没有用，LNP在疫苗上一下子被炒火了，实际上就是个阳离子脂质体。靶向要做到绝对特异性是做不到的，但是能富集还是能做到的。
推荐视频
