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环形RNA和mRNA相比，有哪些好处？
王泽峰
mRNA
RNA
2022-12-14
mRNA最大的问题它是不是很稳定，尤其体外合成的mRNA，所以为了提高mRNA的稳定性，通常序列设计的时候要加很多RNA的结构进去，但加RNA的结构后，这种mRNA相对结构少的mRNA就相对稳定一些。因为有结构的mRNA，细胞会把它认为是病毒来的RNA，那么它就会有天然免疫反应来攻击结构mRNA，所以它会诱导细胞免疫反应。细胞免疫反应最典型的结果就是它把所有的翻译都抑制了，细胞就会就会死掉，在这种情况之下，副作用就非常大。
副作用这个问题困扰领域非常多年，一直到Drew Weissman在2006年发现RNA进行修饰后，就可以把天然免疫原性降下去。Moderna发现RNA加个帽子，加个修饰以后它就相对稳定，可以被翻译。但是生产又有问题，因为加了修饰的碱基，从DNA往RNA生产转录就是个问题，转录效率非常低。Moderna就加了很多工程化的酶可以生成带修饰的RNA，更加稳定，不会产生免疫原性，这就是它的技术壁垒。
对于环形RNA，它第一个就是稳定，不需要进行修饰，免疫原性就低。可以绕开mRNA很多问题。同时因为环形RNA稳定,所以用它来做mRNA药物，它的治疗窗口非常好，这样在mRNA不好用的情况下，环形RNA就是可以做。
分享发现可翻译环状RNA的过程
王泽峰
RNA
2022-12-14
最开始我们发现环形RNA，是因为做EST测序的时候会看到很少，因为大部分人做这个测序的时候，它是要用poly(A)来建库，所以富集大部分是线性RNA，其实环形RNA很多，但是没发现。一直到2010年-2011年左右，大家发现环形RNA到处都是。
环形RNA，它的功能其实有很多不一样的地方，我们现在基本上把它分成两类，一种是主动功能，一种是被动功能。主动功能和被动功能是指可以发生编码功能和非编码功能。被动功能是指环形RNA它的序列跟线性的基因很多地方是重合的，线形RNA可以结合一些，比如MicroRNA，环形RNA也可以，这样环形RNA就成为线性RNA的竞争物，它存在于体内，但它很多情况下有的量高，有的大部分量低，在里面起到调节作用，我称这个是被动功能。
但我们实验室认为它是可以进行编码功能，就是天然环形RNA是可以进行编码功能。我们在2015年初证明了环形RNA可以编码,加一段IRES就可以。为了翻译功能99%的RNA需要添加5’的帽子（cap），都是帽子依赖型翻译（cap-dependent translation）。
而对于环形RNA或者一些病毒（virus）可以不从头开始翻译，从中间开始翻译。我们证明在环形RNA里面，如果它有IRES元件（Internal Ribosome Entry Sites）这就可以从中间开始被翻译。
后来新冠疫情来了，环形RNA突然火起来，大家都认为环形RNA比mRNA稳定，可以代替成下一代mRNA。
作为全球细胞外RNA首次的发现人，分享一下发现细胞外RNA过程及细胞外RNA的一些情况
张辰宇
细胞疗法
细胞开发
RNA
2022-12-14
我当时做的是代谢研究，做到一个蛋白UCP2，这个蛋白在心肌细胞和骨骼肌细胞里面有mRNA，但却检测不到对应的蛋白。在2003年的时候，MIT的一个博士后他在论文还没正式发表的时候，就来哈佛做了报告，他发现在哺乳动物细胞中也有miRNA的作用，能够阻止mRNA向蛋白质的翻译，而不影响mRNA本身。我当时立刻意识到，这很可能能和我们的课题密切结合。
我当时在美国的实验室的研究方向是固定的，难以开展新研究，于是我让我在国内实验室的学生陈熹，开始研究miRNA及其作用方式，这也是当时国内最早做miRNA研究的。
在2006年，我意识到现在发现的MicroRNA功能，在细胞内的功能，miRNA的作用说得好听些是精确调节，往不好了说，细胞内miRNA的作用非充要条件，或者是可有可无的。但是细胞中存在着这么一大类miRNA，在科学逻辑上不应该可有可无。
那我从研究的“时空”去看，研究的“时”，从进化上来看，在更原始的动物里面，MicroRNA的作用是不是不可或缺的。“空”就是拓展到细胞外有没有稳定存在的MicroRNA。
100年来，经典的生物化学的概念是RNA在细胞外不能稳定存在。由于到处存在的RNA的水解酶，所以细胞外RNA的存在形式，它不管的是MicroRNA也好或者别的RNA也好，都会被降解，只有降解碎片不能有功能。
我们研究发现细胞外存在完整的MicroRNA，这开启了一个新的领域。体内的细胞外RNA最重要的作用就是疾病的分子表型或者分子生物标记（biomarker）一类的。
接着研究体液内的包括乳液、尿液里面，这些MicroRNA是从破碎的细胞里漏出来的，还是细胞分泌出来的？最后我们发现所有的细胞都能分泌MicroRNA，当细胞受到刺激以后，首先能够选择性地把特定的MicroRNA包裹进外泌体或者微小囊泡，这些微小囊泡带着MicroRNA分泌到细胞外，进入体液再被输送到相关的组织和器官中去，发挥生物学的功能。
这种原理不仅对我们理解疾病的发生有比较重大的作用和意义，这也是我们第三代体内自组装RNA药物的理论基础。
2011年我们在体外的环境上，我们发现了稳定存在的MicroRNA并且又突破了经典的概念，这些MicroRNA够被哺乳动物所吸收，到体内发挥跨界调控的作用。这个界指动物、植物、微生物。
2020年，我们发现食物中的小RNA在哺乳动物中是在胃里被吸收，不是在小肠，而且这种吸收也是酸依赖性。这个发现本身又颠覆了一个长期以来的消化生理学的概念。认为胃主要是一个机械性研磨的器官，只能吸收水、酒精，还有很少一部分的小分子，这种食物中的小RNA能够被吸收，就是在胃里面吸收的。这样我们不仅发现了小RNA的吸收机制，也为口服小RNA的药物奠定了理论基础。
在这个基础上，我们又发现了中药中有存在大量的小RNA，其中在金银花里面有一个特别的小RNA叫MIR2911，由于它特殊的序列GC很多，所以能够抑制已知的94% 的病毒。我们文章发表了以后，在国外的媒体上大家把它叫做“抗病毒的青霉素”。
中美双报对改良新药的监管要求
卢恩先
改良型新药
改良制剂
改良药
2022-12-14
国内二类新药其实跟美国505b（2）是不一样的。二类新药是指已经活性成分的改良，美国505b（2）是借用数据。中国的一类新药，比如像前药，例如刚上市的艾米替诺福韦，它在上市的过程中借用了数据，这在中国是一类新药，而在美国借用数据只能算505b（2）；像前几年上市索马鲁肽片剂，它是从注射改口服，这种产品在中国算二类新药，因为这个药物当时用了特殊的辅料，完全没有借用数据，它完全从毒理开始，在美国就算505b（1）。美国的505b（1）和505b（2）是不一样的。
所以侧重点不一样，美国只是强调借用数据。
中美两国申报过程的数据桥接要求不一样。简单的改良在美国报的时候，做一些三交叉就可以，但是中国一般都要做空腹进食的等效。在美国我们做的产品有时候不等效，但是如果你能用PKPD来解释，不等效也没问题。国内不等效就不能获批。
改良新药的观点
卢恩先
改良型新药
改良药
2022-12-14
法改变适应症，完全是新的作用机理，老药新用，这种改良在中国做得比较少。比较有名的是布地奈德靶向迟释胶囊，用于原发性IgA肾病成人患者。伐尼克兰片用于戒烟，乙酰胆碱阻断剂，后面改成鼻喷剂，可以激活三焦神经，使得眼睛分类泪液达到治疗干眼病的效果。
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