一方面我们要学习借鉴欧美他们的一些经验，也不是完全照搬，要辩证的学习他们哪些苗好为什么好，哪些苗差为什么差，这里面肯定是有一定的借鉴作用的。

 

另一方面我们自己也要创新，要真正地做到first in class，不但达到他们的水平，可能要超越他们的水平，他们做不出来的，我们能做出来，或者给他们有差异化。

 

我觉得斯微自己其实也是这种创新的受益者。我们有两个创新点，一个是递送系统，moderna、辉瑞都用LNP，我们用的是LPP，而且我们现在拿到了国际授权，拿到了在欧美授权的递送系统专利，可以走出国门，并且我们不仅仅是一个纸面上的专利，而且已经得到运用。如果我们没有自己的递送平台，我们可能也要受制于人。另外我们和百度合作共同开发mRNA序列优化算法，赛诺菲的mRNA的疫苗也在用这套算法。通过这个我们自己肉眼可见，把我们的mRNA的表达水平，在保持所有的CMC不变的情况下，就改变一下序列优化，可以把表达水平，稳定性都可以提高，降低副作用。所以从这些角度，我们还是坚信要创新，一定要走差异化。能走出来差异化的苗，才会是一个好的产品，好的商品。

我很同意陈毅歆前面说的，其实我最近也花了很多精力去做黏膜免疫，越做发现里面是蓝海，不知道的太多，所以我觉得至少有一部分做疫苗的要把精力投到黏膜免疫当中，很多有趣的科学问题在里面。首先，我认为黏膜免疫有很多是我们未知的，我甚至不知道有多少是未知的。第二，我们也只能从已知的开始作为出发点，去探索这些未知的。

 

黏膜免疫，其实我觉得不同的载体可能递呈抗原的方式不同，比如腺病毒跟流感病毒，它的靶细胞可能有不同，它的免疫机制、诱导免疫反应的机制可能就不同。同一载体，以腺病毒为例，吸入跟鼻喷的免疫反应会一样吗？我看也不见得，因为我没做过头对头的比较，康希诺做过，最后他们认为鼻喷可能没有吸入好，也可以理解，毕竟吸到肺。其中的机制其实有很多有待我们探索。所以其实我现在越做下去，我都有点不想做产品，我想去做黏膜免疫的基础研究，说不定还可以有获得诺贝尔的机会。

当时我们在做鼻喷苗的时候，也没想到抗体那么弱，所以抗体低曾经对我们其实也是一个打击。依据我们过去的认知就是要产生抗体，但是没想到鼻喷流感它在呼吸道里边确实产生了抗体这么弱。当时刚好了解美国一家公司的鼻喷流感疫苗，它刚好产生的抗体也弱，但是它保护效果好，这也支撑了我们继续往前走下去的信心。

 

后面在我们在做的过程中，明明动物实验保护效果那么好，但是为什么找不到到有效的保护指标，这个问题也困扰了我们很久。我们团队后面把目光投向黏膜免疫，因为黏膜免疫是一个新的领域，过去大家可能都忽视的黏膜免疫，还有它的免疫指标。过去大家认为黏膜免疫可能就是测IgA抗体。一开始我们也去测IgA抗体，虽然有，但是弱，而且不是每一只小鼠都能测到，后面我们就想去测T细胞，但是外周血T细胞也弱。当时我们想既然呼吸道，我们就把小鼠的肺组织取出来了，测它的T细胞，可以看得出它的T细胞非常的强，这让我们认知到，原来T细胞应该发挥着很重要作用。同一只动物，外周血的T细胞和肺组织T细胞的应答可以查到100倍。我们做临床一二期的时候，因为人体不能测肺组织，我们测人体外周血的T细胞的免疫应答也达到百分之四五十，和小鼠的很像。

 

在固有免疫方面，近几年大家也有做训练免疫，即具有一定记忆性的固有免疫，所以我们也试着往这方面去做。后面确实也找到我们疫苗能够诱导明显的训练免疫的指标，但是所有这些指标在一起，在外周血里的指标都不是一个像抗体一样可以起到非常强的指标。

 

新冠疫苗困扰了我们很多，因为没有一个很显性的指标可以通过抽血的形式来检测，这使得我们不得不去做三期临床。三期临床结果出来确实是效果很好，对重症百分之百的保护，对有明显症状的保护可以达到67%，对于有灭火苗基础的志愿者，在灭活苗基础上又提升了 63%的保护率。总体上通过三期临床告诉我们，动物实验的结果是对的。但是指标在哪里？我测抗体确实不高，测外周血也没有很强的T细胞应答，我测训练免疫的各种指标，也没有一个指标特别强的。所以我觉得黏膜免疫应该是未来二三十年里疫苗界应该要好好研究的一个主题。

 

我们很高兴能走出一条不依赖抗体的黏膜免疫疫苗的技术路线，而且在三期临床里得到一个证实，它确实能够对奥密克戎变异株具有很好的广谱性，而且持久性6个月以上还是有差不多一半的保护效果。

在不同的地域，可能流行的毒株，它是有区别的，总体会变得更复杂。这个时候如何提高新冠疫苗的广谱性，可能是一个共同的课题。

 

其实在这块，我觉着主要还是在抗原结构设计上，它比较关键。免疫反应的宽度或者它的广谱性，其实来自于两个方面，一方面是技术问题或工程问题，我们通过提高提高免疫反应的强度，其实可以得到一个更广谱的免疫。这是因为大家针对一些新的变异株，可能都会有一定程度的降低，在降低幅度差不多的情况下，我们原来最强的这一些，当然它仍然会有比较好的效果。同样持久性也是这样的问题，有时候也可以通过强度来解决。更大的挑战是科学上的问题。刚才说的是工程问题，这些可以通过佐剂，也可以通过一些抗原的设计来解决。

 

从科学上，我觉得其实大家都在往这个方向去努力，如何去诱导广谱性的免疫，尤其是在抗体方面非常有挑战。因为抗体主要是构象表位，如果要去找一个保守的表位，往往它又不是优势表位，优势表位承受了免疫选择压力，往往会它又会比较容易变，所以这是一个悖论。假定我能够做出一款广谱的疫苗，当它形成了免疫屏障后，病毒它自然还是会去逃逸，所以很难找到一个终极的答案。尤其对于新冠这样的病毒来说，可能是相生相克的关系。

 

我们不断地把疫苗做得更好，提高它的广谱性，在这个时候病毒它也会进化。这一个过程可能会持续下去，只要病毒还在和人类共存，我觉得这可能会是相对长时间要不断地去做的工作。在这个过程中，我们对于它的免疫保护的机理认知也会变得更深刻。我们在设计疫苗的时候，我们用的工具也会更丰富，包括一些新的免疫反应的机理，经典免疫学之外的机制，这些都很有意义。

关于病毒毒力，其实要看它面临的主要进化动力是什么，它进化的动力其实有两方面，一方面是主动的，它要有更强的传播能力，和宿主的适应性。另一方面是被动的，是它承受的免疫选择压力。

 

随着疫苗接种率的提高，包括自然感染的提高，免疫选择压力在里面占的作用是越来越大的。至于病毒进化，它不能杀死宿主等等，这些是有道理的，但是在它的进化动力里，这一点是不重要的。这是我个人观点。

 

因为目前它传播得很快很早，还没有给病，还没有给宿主带来危害的时候，它就已经传出去了。其实从这一点来说，它对宿主造成什么样的危害，其实对病毒本身的传播，在它的几个主要的进化动力里，至少是比较次要，所以我觉得很难下个结论，未来它的毒力一定是下降，因为这不是它主要的进化动力，带有一定的随机性或者波动性。