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像DMD这种比较大的基因，AAV包装容量比较低，有没有比AAV更好的递送方式？
肖啸
DMD
AAV
2022-12-16
因为我研究肌肉疾病研究了几十年，在10年之内，没有其他的载体能够把基因有效地递送到肌肉里，除非是做疫苗，局部的递送。因为做杜氏肌营养不良，它全身的肌肉，包括心肌，你都得把基因放进去。
现在很多人说用纳米颗粒，纳米颗粒实际上它不是主动运输的过程，还是比较难的。还有一些像基因编辑，它本身基因就非常大，如果放到纳米颗粒里面是不行的。因为肌肉细胞有一个特点，它外面有一层像细菌的细胞壁一样的多糖致密层，孔径是非常小，大概是10个纳米到40个纳米，像Retrovirus、Lentivirus都进不去，除非是局部注射，所以这层膜就过不去。但是AAV可以过去，这也限制了其他比较大的纳米颗粒，非病毒颗粒的进入，所以除非有特别大的突破，在肌肉里能实现全身递送，否则10年内我觉得还是AAV。
像DMD这种比较大的基因，AAV包装容量比较低，有没有比AAV更好的递送方式？
何春艳
DMD
AAV
2022-12-16
我觉得挑战还是蛮大的。可能有一些方式，比如反式拼接的方式，你可以递送好几个片段，在细胞里去打造一个组合，然后把它连在一起，我觉得还是需要做很多的尝试。我觉得AAV可能还是一个比较好的递送工具，因为它对肌肉的靶向性比较好.当然也有新的递送方式，包括外泌体，能够把这mRNA寄送进去后，不同的片段通过反式拼接的方式连接起来，表达蛋白,我觉得科学上是可行的，但是你要寄送到同一个细胞里去，我觉得这个可能还是有难度。
如果想成功开发一个基因治疗的药物，我们需要具备什么样的条件和能力？
董文吉
基因治疗
2022-12-16
1、我们选产品，science本身必须非常清晰，这是先决条件。基因治疗的手段实际上就是要用基因解决问题，所以基因的机制必须是清晰的，基因调控也要很清晰，我们对它要有非常多的了解。
2、技术上对于我们来说是可行的，我们要能干。
3、临床上必须是有需求，临床上必须有未满足的临床需求。这也是基于目前整个基因治疗大环境在思考。这几个也是我们开发药物的基本逻辑。
其实我们自己也在往常见病上做，比如卵巢癌上，我们也有一些基本的数据，但是前提条件还是科学本身必须是没有问题的，即使是复杂性疾病，基因必须是清晰，它的关键性功能必须是明确，而不是模棱两可，至少我们肯定不会去冒这个风险，这是我们的思考。
针对单基因突变药物的立项，我们如何选择一个合适的方向？那双基因或三基因又如何？
肖啸
单基因突变
2022-12-16
实际上目前因为近治疗，相对还是处于比较早期的阶段。像抗体最开始是鼠源、人源化的抗体，后来全人源化，现在出现了双抗、融合抗体等，各种抗体技术越来越多。目前大家基因治疗主要趋向于单基因突变，你得先把单基因突变的疾病把它治好。
但是从靶点的选择，在我们早期的时候跟辉瑞也谈过蛮多，实际上辉瑞内部有个标准，选择一个疾病，这个病至少要有2000病人，如果在2000以下，他们不太碰的。还有就是发病机制要比较清楚，我们也在做ALS药物，辉瑞当时也说，这个病是非常致命的，很多临床试验都失败了，上市的药物也不行，但是这个病因为发病机制不清楚，做基因治疗失败的几率比较大。
如果有单基因突变的疾病没有治疗药物的情况下，肯定要选单基因突变。
AAV和慢病毒这两类病毒载体是有不同的应用场景
董文吉
慢病毒
AAV
2022-12-16
对于慢病毒来说，它更多的应用场景是高度分裂的细胞。比如在表皮的干细胞或者造血干细胞。造血干细胞实际上多数发生在它的子代细胞上，如果你在造血干细胞的水平，把基因补进去后，它会源源不断地产生正常的红细胞，这样红细胞里的基因缺陷就会被修复，能够实现长期的一次性治愈。
而对于AAV，它其实更多的用在非分裂的细胞。像肌肉、SMA神经元类的疾病。
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