T-VEC上市的故事
T-VEC
王波
2022-12-13
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刘滨磊
342
溶瘤病毒的种类很多。那么我在英国BoiVex工作期间的话,我们这个开始研发这个溶瘤病毒 T-VEC的话,实际上那个时候我们并不在在国际上也并不是最先的一个团队。那么即使是单纯疱症病毒,在这个美国已经有这个 g207 的已经上了临床,还有 MV 1020 的这个单纯疱症病毒族也上了临床。那么最终这个T-VEC为什么能够这个脱颖而出的话呢?我也是总结了,有以下几个,有五个方面,就是应该说是五个关键点。那么我们想这个进临床的时候我们要筛选一个比较强的毒株。那么在这个时候恰好我本人当时就是这个出现了纯疱症,然后我们把它分离出来了。另外还有一个团队里面博士后,叫做 josemeans ,josemeans 那么也是在我先后出了一型单纯疱症病毒,这个感染了就是纯疱症。我们简称 JS one 的这个毒株综合来看的话,它在大多数肿瘤的这个细胞里面,比这个bl1和实验室标准毒株要活性更强一些。所以这是第一个就独注选择,最终我们就 JS one 胜出,然后我们就从这个 JS one 开始改造。那第二个的话就是要考虑刚才说的就是作为溶瘤病毒的话,我们还是要使这个溶瘤病成功的,要有靶向性要在肿瘤细胞里面复制,而在正常细胞里面不复制。那么野生型显然是可以在肿瘤细胞里面复制的。那么在当时的话这个机理基本上已经研究清楚了,就是这个病毒的有一个基因叫做 ICP34.5,也是一个神经毒基因,同时它也是一个干扰素信号通路的就是抗病毒的这个干扰素是这个先天的这种抗病毒的非常强的一个机制。机体的细胞的一个机制。所以就说在病毒改造的时候,我们要使这个病毒具有肿瘤细胞的选择性,就是掐掉了 ICP34.5。这款溶瘤病毒的话,原来叫做 Oncall VAX。这个按照学名改名以后改成了这个叫做T-VEC。
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TIL取样是否需要穿刺肿瘤?是否有血液或淋巴瘤转移风险,这不太符合传统肿瘤临床治疗的理念,是否会影响TIL技术的推广?
从穿刺组织进行TIL的培养,实际上存在两个问题,第一个,它里面的组织比较小,这样导致浸润的淋巴细胞起始数量就比较少,元代的TIL细胞扩充肯定是有极限的,这样细胞很难达到有效的计量水平。另外从这么小的组织里面去获取TIL细胞,培养出来的T细胞克隆的种类也是比较有限的,这样它对肿瘤的治疗也是有很大的限制性,所以从现在的探索来讲,从穿刺组织里面培养TIL实际上并不是优选,优选还是从手术组织,包括从微创手术里进行TIL细胞的培养,这样确实也会带来患者取材的难题,所以在临床上的原则就是要尊重临床外科手术的规范,不能为了取材而取材,因为取材之后有可能确实会导致患者肿瘤的扩散。259 2023-04-21
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其实TCR跟TIL还是有一定的关联性。无论从外周血,还是从肿瘤组织。分离鉴定出特定的T细胞,把它的TCR提取出来,加工后回输,其实可以把它当成是TIL的一种特殊情况,实际上是来自于TIL的TCR给到患者使用。比方未来有一天,监管机构允许我们使用多个TCR转导T细胞完成回输,你就可以认为它是一个强化的TIL,只是经过基因编辑的强化TIL,其实TIL跟TCR之间是有一些关联性的。TCR相比TIL的好处是它的确定性是很高的,就是我们从肿瘤细胞当中分离TIL的时候,做扩增跟回输的时候,某种程度上是有一点开盲盒的感觉,你的肿瘤细胞当中什么样的T细胞其实我并不是特别清楚,但是我们相信TIL里的T细胞总归会有抗肿瘤作用,所以经过体外的扩增强化回输之后,它一定会有一部分发挥作用,但是哪一部分发挥作用可能我们并不能清楚知道。对于TCR而言,我们很清楚的知道它靶向的是哪个靶点,表达的是哪个抗原,但是它不像TIL具有多重功能的,所以现在也有公司在考虑做2到3个TCR放在一起,同样扩增和回输去实现多靶向性,但这样也会带来一些成本的上升,这可能也是它的弊端。TCR 跟TIL之间,在不同的适应症上,在不同的细分领域上会有差异。可能他们对某些肿瘤而言可能是比较适用,对于某些肿瘤而言可能就不适用,我觉得他们之间可能互补的关系,更大于竞争。458 2023-04-21
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批次成本我们比自体细胞高百分之二三十,因为它的培养体积,培养器材要大一点,目前一批次可以100多人份,摊薄到每人份,我们可以按100份推算一下,所以我们当时把自体的产全部砍掉了,从零开始,因为投资方对我们灵魂拷问,药品要能够实现自己的价值,不仅仅是临床价值,还要有商业价值,能够有盈利能力。578 2023-04-21
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TIL因为它是完全个性化,所以它的成本会比一般通用型细胞疗法肯定要高。但是因为在天然TIL细胞层面,它不涉及到慢病毒或者逆转录病毒这样重组病毒的成本,所以这块是可以省掉的。按照美国Iovance的估算,它应该比CAR-T会更加便宜一些,基因修饰的TIL,如果你还用慢病毒或者逆转轮病毒进行基因改造,那么就会把基因修饰的TIL细胞变成一个添加药物了。因为从外周血获取T细胞,直接进行基因改造,它的成本肯定是比从肿瘤组织里费尽心思把 TIL细胞先养起来,再进行基因改造,它的难度和成本是更高的。所以我们为了解决这问题,我们也是用非病毒载体去解决这个问题,可以在很大程度上把基因修饰的TIL成本大幅度降低。524 2023-04-21