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罕见病是未满足的临床需求，但是企业做罕见病药物开发也不是很赚钱，罕见病这块什么样的创新主体做比较合适？它这个研发成本又应该怎么去考虑？

黄金昆

罕见病

2023-04-28

我从另外的角度来看罕见病这块。

第一个，我认为生命是不能简单地给他估值的。所以我相信我们国家在不同的层面上是愿意再提这个口号，就是如何解决少数患者的痛苦问题，我觉得随着社会的发展，迟早都是一个趋势。在美国是罕见病，放到中国来，其实这个人数不一定少，社会在向前发展。

另外一方面，从科学的角度上，现在看起来是一个罕见病，你真正如果把罕见病的问题解决了，后面可能就有一定的科学道理，他可以牵涉到其他的疾病，与此同时也能解决疾病的问题，比如我们公司里面碰到一个小分子药，第一个适应症，你看起来是拿来做罕见病的，包括在美国也是这么干的。但是同样的靶点，它市场后面牵涉了很大的适应症，那这个适应症现在完全没有药，因为罕见病快，在美国你可以很快获批，它现在已经推到3期，再回过头来解决大多数人的问题，因为从科学上通过少数人得到的验证是能解决这个问题的。

第三层次，国际化可能也是我们不得不走的路。如果你能够真正解决一个很厉害的问题，我觉得你不妨换个环境把它做出来，中国支付不了，可以找美国人支付。科学是共通的，既然疾病是共通的，药品它应该也是共通的。

罕见病是未满足的临床需求，但是企业做罕见病药物开发也不是很赚钱，罕见病这块什么样的创新主体做比较合适？它这个研发成本又应该怎么去考虑？

刘青松

罕见病

2023-04-28

我之前提过当前我们行业处于婴儿肥的状态，我们需要扶持。其实罕见病这个事情，确实需要我们全行业来发声。

我认为在当前中国现有的社会条件下，以企业行为来大规模推进罕见病的开发，我估计仅靠中国市场有可能是不行的，很难实现盈利，就是这个企业很难持续发展，那么这个创业主体我觉得更应该是国有事业单位，因为它是公共投资，那么国有事业单位更多就要从国家层面就要开始立项，国家层面要来做这个事情，一是国家财政投入。

二是社会公益性投入，像国外很多罕见病都是公益性投入来做的，我觉得可以通过这两种方式来。

当然从支付方，医保是解决基础的公共的、大规模的问题，医保肯定不能解决罕见病这些问题，像这样的应该有特殊的商业保险来解决支付方的问题，同时商业保险辅助于国家的一些政策，从开发的开始，国家政策给它导向，就是公共性的投入，不是盈利性资本投入来做这个事情，后边通过免税或者赠税等等一系列把后边支付端给它平掉，我觉得这样才能运行起来，要不然任何事情仅靠财政投入也是不现实的，也转不起来的，国家的钱也是有限的。

不同的创新主体所承担的主要任务是不同的

刘青松

药企差异化

药企立项

医药企业

2023-04-28

如果这是一个企业，他一定是围绕盈利为目标的。如果我是科学家做企业，就要按照企业的方法来运营企业，不能按照科学的方法来运营企业。那么医院是主体或者科学院是主体，那我就要研究技术的事，就要明白这事到底是为什么，科学院本身我的主要任务并不是把药做出来，这不是我这个创新主体的主要任务，所以不同的创新主体有不同的任务，那么它要聚焦的目标是不同的，而这个目标一定是他的需求所牵引的，所以一定从需求出发倒过来思考这个事情，这是我个人的观点。

为什么你们会在研究所里建医院？而且同时有研究元代细胞的平台？您这里面的逻辑是什么？你们开发的FLT3抑制剂是怎么想着做诱导型疗法，而不是像大家普遍做维持治疗的思路？

刘青松

诱导型疗法

2023-04-28

实际上这个理念是要从真正的临床上的需求出发，我们要实现临床价值。但是如何定义临床价值？什么是临床需求？我们做药的同志，比较少的，能去真正做临床上的东西，了解临床上在干什么，也就是我们其实并不了解它的应用场景是什么，如果这个产品的应用场景你并不是了解，那么你如何才能设计出一款真正需要的产品呢。

所以我们的逻辑是从医院端，从病人端一直再到我们最接近病人端，原来我们是用细胞器作为桥梁，现在我们是用原代细胞作为桥梁，再衍生到做药，这是宏观逻辑，我们是打通这样一个链条来认识这个问题。如果我们做药不看医，仅仅是看药本身的话，我们这个药打磨得再好，打磨得再精准、打磨得疗效再好，也就是我们自己觉得疗效好，但是在临床应用场景上它可能不需要。如果你不从真正的需求端来了解这个事情，即使是这个产品非常好，它可能没有用武之地。

举个具体的例子，我们为什么FLT3+是一个诱导型的药物，我们一开始就不认为它是维持性的药物。那它在临床上到底是怎么治的，比如FLT3+阳性的病人，实际上不管你是阳性还是阴性，只要是AML上临床之后，第一阶段就是化疗，当然化疗有60多种不同的化疗方案，当化疗后没有用，再上二线治疗方案，FLT3+抑制剂联合其他化疗方案一块上，再加上单抗一块上，实际上临床治疗是这么治疗的，它不是通过单独一个靶向药物来治疗的。

了解这个实际情况之后，你就会发现四大白血病，就AML的急性期其实非常之短，致命性非常之强，发病速度非常快。CML一个伊马替尼就可以管20年，但对于这种特别恶性的病，一个单药很难起非常强烈的作用，因为它涉及到真正的骨髓干细胞，所以我们经过临床调研之后，我们就认为AML的病人最好的疗法是骨髓移植，但是如何能打开这个窗口，化疗很多时候有可能打不下去，这时候上FLT3抑制剂可能会打开这个窗口，如果能打开半年已经是非常之长了。既然你要打开窗口，那就要快。实际上很多FLT3抑制剂在一开始开发的时候，大家就是我要做维持疗法，就像CML一样，认为能起到这样的作用。但实际上在临床上发现达不到这个效果，因为AML太恶性了，进展速度非常之快。

所以我们在这个产品候立项的时候，我们就认为应该是诱导型疗法，打开这个窗口，它必须具备在骨髓内能够高度富集，但是一般我们做药人的思路，对于血液性疾病都是觉得血液暴露量一定要非常高才行，但实际上如果你要快速切断，一定是它能够在骨髓中大量富集才行，所以我们在挑选药物的时候就挑选了这么个药物，临床上证明了这点。

你们AI是怎样预测蛋白结构？AI的价值是基于已知靶蛋白的解析结构，进行优化设计？还是不知道靶蛋白结构做预测、优化、设计？

常珊

AI创新

蛋白靶点

AI辅助

2023-04-28

我觉得其实AI能解决的阶段主要还是在药物发现的早期阶段，其实就是相应的苗头分子发现，苗头分子的发现，比如我们通过AI的方式，假设我们不知道这个靶点蛋白的三维结构，你可以去预测它的三维结构，那么预测出来的三维结构，再去筛选它的苗头分子，这样当然是可以的，但这样准不准确是要打一个问号的。因为现在这个结构预测做到95%的成功率，那还有5%可能不一定特别成功。

举个例子，AlphaFold做得非常好，但是它也不是在所有的蛋白上都做得非常好，比如对于有些蛋白它可能是没有特别多的模板或者没有特别多的进化信息的，我们叫孤儿蛋白，那孤儿蛋白的预测可能就不是很好。那么现在我们考虑除了AlphaFold以外，我们能不能用大语言模型等等新的方法，就是不借助于它原有的模板或者不借助于它MSA的信息去预测它的三维结构，这也是一些尝试。

换句话说，AI发展得很好，但是AI有很多的知识是通过已有的结构或者已有的信息得到的。那么对于未知的或者信息特别少的蛋白，其实AI也是极有可能犯错的。AlphaFold可以把我们现在已知所有序列的蛋白都能预测出来，但是这里面预测的很多蛋白，如果你让结构生物学家一看，他就说这是错的，因为他有很多的地方可能确实还没有到各个蛋白都能预测的准确的程度。

所以对于我们做药物设计的时候，我们更倾向于这个靶蛋白的结构最好是能够有解析的。如果靶蛋白没有相应的解析结构，我们是可以预测的，但是预测的结构毕竟不是真正解析出来的结构，所以如果真正对于药物筛选，如果有解析的结构，那么最好还是根据实验结构去做预测会好一些。

我们真正在AI降本增效的方式，在小分子这端，我们可以做更多的设计或者做更多的筛选，让我们找到的苗头化合物在后续优化中，可以做更少的优化，做更少的实验，最好是一步到位，比如我们现在做PROTAC设计的时候，我们差不多都可以做到一步到位，一步到位以后我们再去做实验，相应的成本就会低一些，这是我们期望达到的效果。