不管是胶原蛋白也好，还是纤连蛋白，或者其他蛋白，大家对这块了解也比较多了，反正各家有各家的特色，其实这个手段其实最早起源于像基因工程，后来又到蛋白质工程等等不同的手段，但这里面最终目的是什么呢？就是要解决临床或者用户端的实证功效的问题，不管是胶原蛋白也好，弹性蛋白也好，可能每家都有一些不同的做法，但最终在产品上如何解决临床问题？我觉得有6点。

 

第一个就是生物学的活性，像胶原蛋白的促细胞增殖、促细胞迁移和细胞修复等等。因为胶原蛋是一个有活性的原料，原料的活性决定了终端产品的活性，你的产品最终能不能在临床体现出抗衰修护的功效，主要靠原料本身，所以原料的活性是很关键的要素。

 

第二个就是原料的稳定性，稳定性取决于两块，一个是自身产品的稳定性，还有你的产品放到配方中间的配方稳定性，因为在美妆护肤行业，产品的稳定性周期一般是2年甚至3年，你如何保证2年至3年，你的蛋白在配方中间没有降解，活性没有丢失等等。

 

第三个就是蛋白的纯度和内毒素控制，取决于产品的安全性。

 

其实三条很像药品上的安全有效质量可控，所以这3点做到你才基本地解决产品应用到终端中间实证功效的一些问题。其他的还包括蛋白质的三维结构，比如结构表征，比如三螺旋结构，还有100%人源化程度，但是最重要的还是前面三点。

 

为了解决临床问题需要一个好的生物蛋白，但如何做到好生物蛋白，可能有的用了大肠杆菌载体也好，或者是毕氏酵母载体也好，或者用酿酒酵母载体也好，其实最终目的都是为问题皮肤的提供一些解决方案。

 

当然不同载体有一些优劣势，比如大肠杆菌载体发酵周期速度非常快，产量很高，但有可能大肠杆菌劣势在于内毒素，大肠杆菌自身就产内毒素，另外同样一大序列，用大肠杆菌表达，还用酵母菌表达，大肠杆菌的稳定性可能不如酵母那么好，活性要弱一些。酵母菌劣势就是产量低，它优势没有内毒素的，所以非常适合医疗器械的一些使用，另外它表达出来蛋白活性、稳定性可能比大肠杆菌更优一些。

关于CDE发布的临床法规要求，我个人觉得可能他是不得不这样去做。像中国市场包括进口的有15个PD(L)-1抗体，那么这种情况下大家都不赚钱，投资人也不赚钱，虽然患者可能确实能够获益，但是有一个问题是什么呢？就是同一个适应症，同一个癌症，在医院里边，有好几个PD(L)-1抗体，医生也用得很头痛，到底用哪个，所以国家对法规要求提高，我觉得可能是他从几个不同层面，最关键可能确实是从对真正对患者有效，能够充分获益的角度来提高这个要求，让我们研发创新药能够真正从一个高质量、高起点、高标准推向市场。

 

但是这确实也是个双刃剑，因为尤其是在这么一个大环境情况下，如果跟美国比的话，其实中国的biotech公司可能只是刚刚起步，如果按年龄讲的话可能还是个小学生跟国外比，虽然可能拔苗助人长得快一点，那么这种情况下法规一下这么严，的确会影响到一大批biotech公司的药物将来往前推进以及成功的概率。

 

但这个没有办法，这是现实情况，必须要倒逼我们这些biotech公司认真思考怎么样真正去做创新，而不是follow。那么你再follow的话，就像我们吃到的亏一样，PD-1抗体已经是内卷了，那么CD47一个抗体也都不行了，HER2 ADC毫无疑问未来也会内卷，大家都不赚钱，所以我觉得从这个层面来讲，提高法规要求反而能倒逼我们这个领域，真正从创新源头做起，才能够整体地提高，而不再去再低水平的重复。

 

第二个问题，关于这个行业，确实是比较寒冬的时期，尤其是资本市场，由于各方面的因素，导致基金投的钱确实有些可能是血本无归，大多数可能不赚钱，赚钱的是少数，这种情况下导致很多大牌的基金都不敢轻易出手，以至于很多biotech公司现在面临一个生存的问题，这是不好的一面。

 

同时我觉得可能这个局面也让我们双方就是创业人和投资机构都要有一个深刻的思考。如果不从这里边接受教训的话，那么下一波来了以后还会是重蹈覆辙。

 

现在很多投资机构都从后端往前端去了，甚至到学校里挖教授，让教授出来创业，投天使，投A轮，就是一窝蜂基金都到前端去了，所以前端投入以后，总要往后端发展，你A轮资金用完以后，到B轮、C轮怎么办？这又是一个恶性循环。

 

所以从我个人角度，我建议无论是投资机构也好，创业也好，还是要回归理性，回归本真，回归到事物原有的规律，真正去做你喜欢做的事情才可以，而不是为了创业而创业，为了赚钱而投资，那么这种情况下你永远不到一个正确的道路上。

 

那么往前看的话，我个人认为我们国家的biotech公司未来的路还很长，前景还是充满阳光，就看我们怎么样从现在开始扎扎实实的布局，从我做起，去做真正的创新，真正做差异化，真正满足未满足的临床需求。所以我个人来讲的话，我们公司有坚定的信心，能够坚定地走下去，而且走得相对比较长久，这也是我个人的坚持。

所有的肿瘤都可以覆盖，虽然是个体化治疗，但是理论上每种肿瘤都可以做的。但是我认为肿瘤疫苗的突破是一种个体瘤种的突破，任何的事情都有一个突破口，所以我觉着肿瘤疫苗整体上还是要从单一的肿瘤出发，这个肿瘤有哪些特点，这个mRNA能不能突破。

 

第二部分的问题，任何肿瘤药物基本上都是联合用药，即使有的药物一开始是单药上市，像PD-1一开始是单药上市的，但是后续大家都是联合用药，而且不一定是两种甚至三种，肿瘤疫苗也好，联合用药是一个方向。

 

我觉着大家不要对肿瘤疫苗所报期望太大，不是说它不成，我个人认为肿瘤疫苗mRNA疫苗一定能成，4 - 5年一定能成，这是我的一个预测。

 

但是大家不要期望值太高，就是肿瘤疫苗出来了，第一，它不可能治愈肿瘤，我们现在所有的治疗都治愈不了，所以不要指望把肿瘤治愈，我们现在所有能做的就是把它慢性化，把它变成一个慢性肿瘤，那么它就不可怕了。

 

第二，它取代不了任何现在的疗法。小分子照样用，抗体照样用，细胞治疗照样用，甚至化疗药在很多大的瘤种，包括肺癌、消化道癌，还是在一线用得很多的，那么我们这个肿瘤疫苗出来，那就是为我们的病人，为我们的医生增加一个选择，让病人活得更长一些，所以它一定是联合用药。那和什么联合用药，我觉着大家现在尝试最多的是PD（L）-1，这是一个很好的方向。

从分子生物学方面能不能从原理上讲通，这是第一个要考虑的。

 

核药也是递送射线的方式，其实它在应用过程中有几个不太一样的地方。

 

首先它用的量是非常低的，目前已经上市的两个药，从物质流量来讲，基本上是在200个微克，所以它对药物的药代动力学PK的要求其实是蛮高的，因为量太低了，所以它怎么回避稳定性等等一系列问题，这是第一个要考虑。

 

第二个，因为射线是辨别不出癌细胞或者是正常细胞的，是通过配体来识别的，所以在递送过程中的风险型问题要考虑，特别是血液的毒性问题，所以在开发过程中几个大的毒副作用是优先要考虑的，比如在递送过程中的血液毒性，包括代谢路径的毒性，其实必须要考虑的。

 

接下来就是它的机理，就是用射线来破坏DNA的单链或者双链的断裂，当然不同的核数破坏的程度不一样，这是它的基本的原理，只要你的量足够的大，它是100%可以杀死肿瘤的，只是在这个过程中你要平衡好获益性和副作用的过程。

 

回过头来说，因为DNA的破坏是有修复机制的，比如PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡。这里面是会产生一些火花的，因为一个是破坏，一个是阻止它自身的修复，那么从分子生物学的角度来讲，它是可以产生一些协同作用的。这是我觉得目前也有很多国外的医院也在做相关的工作。我们确实也认为这个领域未来是走通的，但是目前的PARP抑制剂大家也知道有些问题，特别是在计量、毒副作用，那么未来跟核药联用之后，能不能把双方所有的剂量都能够控制在一定的合理范围，至少我还没有答案，所以肯定需要更多的探索。

 

第二个，因为外照射的射线对于免疫机制的启动，这个是有文献报道的，临床医生也都证明了。我们内照射实际上就是把射线递送进肿瘤，对肿瘤微环境等等的变化能产生哪些免疫启动，包括与PD-1等等会产生一些什么协同作用,其实这个未来也是值得去探讨的,比如我们治疗剂量给一个很高的剂量能杀死，但是我给一个很低的剂量让肿瘤环境刺激这些免疫环境，因为它射线会引起一些应急的反应，产生一些免疫的系统启动，那能够产生哪些带来的获益性，这个也是值得去探讨的。

 

第三个，因为射线的破坏力是很强，他能够破坏这个屏障环境，能够给其他药物提供一个很好的递送路径，比如帕蒂细胞没法进入实体，通过我们的射线能够给你第一道线先清关这里面所有的屏障，让它打开，能够变变化，然后你再去清扫一遍，也许能达到很好的作用等等，这些话题其实现在都还没有得到临床的验证，也是处于很早的。

首先吉利德抗体的失败确实是因为抗体亲和力太高了。对肿瘤靶点来讲，我们筛选抗体，业界的共识就是我要从成千上万个候选抗体里边，只要亲和力最高的抗体，这种思路对99%的肿瘤靶点是可以的，但是有些靶点的确不行，最典型的例子就是CD47，另外CD3也是一个，如果你选择抗体亲和力高的话就会出问题，CD3的话就会出现严重的细胞因子风暴，CD47的话就是因为亲和力高导致和正常细胞结合太强，被正常细胞给包裹住，那么你剩余的抗体量就很少能够进入到肿瘤组织，从而必须要增加剂量。

 

所以针对这个靶点而言，我们的策略就是不选择抗体，因为你很难避免抗体和红细胞结合，因为红细胞从生到死120天，它的CD47糖基化程度是不一样的，青壮年时期的红细胞，糖基化是比较严重的，这种情况下你的抗体或者融合蛋白可能和这类红细胞结合相对比较弱，抗体也是需要筛选的，如果不筛选基本上拿到都是亲和力高的抗体，也就是和红细胞结合的抗体，那么你通过筛选以后，通过用红细胞和你的候选抗体结合，你可以拿到一个相对结合很弱的抗体。但是衰老的红细胞是没有糖基化的，所以你的抗体可能在低剂量情况下，你可能和青壮年的红细胞不怎么结合或者结合很弱，但是它依然和少量的衰老红细胞还是结合的，你一旦提高剂量，你和正常青壮年的红细胞也会结合的,这就是一个矛盾。低剂量不行，因为你低剂量被正常细胞包裹了，不仅红细胞表达，白细胞也表达，那么这种情况下你必须提高剂量，一旦提高剂量，那么毒性就解决不了了。只要是CD47抗体，到目前为止，我个人认为只要你的亲和力太高，你可能就很难往前推进。

 

所以我们开发的一个重组蛋白，我们是用CD47的配体，它的膜外端去开发一个重组蛋白，这个重组蛋白本身和红细胞CD47结合的程度天然就相对比较弱，我们又经过基因工程改造，就使得我们重组蛋白至少在体外的实验里边，我们用100个人的血样证明它完全不与红细胞结合，那么这种情况下我们才可以敢选择IgG1的FC，所以这两方面就促使我们这个重组蛋白有很大的差异化优势，第一它和红细胞不结合，第二我们用了 IgG1的FC，它可以去激活自我信号。第三我们整体的用药剂量非常低。我们这个分子也拿到了中国、美国、日本、欧盟的发明专利，那么我们到目前为止累计入组病人数超过200例，我们没有一例因药物相关的致死出现，所以我们整体的安全性与CD47抗体比是非常好的。

 

再说到疗效，我们开发CD47的理念就是让巨噬细胞被激活，激活后让它去进一步激活T 细胞，进一步分泌趋化因子，让冷肿瘤变成热肿瘤，吸引T细胞到肿瘤组织里，再和PD -1联用，这个就有很好的协同效应，把先天免疫和获得性免疫充分结合起来。那么基于这个科学理念，我们CD47靶向药物和PD-1抗体联用，针对实体瘤，针对霍奇金淋巴瘤，都是前期用过PD-1的，用过以后有些有效，但是复发了有些干脆就没有效。但是一旦加上我们CD47靶向药物，再加上PD-1抗体，原来没有效的，复发的就能重新恢复疗效，而且疗效相当好，那么这个疗效表现正好印证了我们的科学判断，也就是通过激活巨噬细胞，它可以增加T细胞对PD-1抗体的疗效反应程度，也可以克服耐药性,所以我们的分子差异化设计，到现在为止我们越来越有信心可以成为全球的best in class。