国内所有行业都会走的路径或者现在大家的共识就是卷，保护氨基酸产业以前没有起量的时候，也不太受大家的关注，但是现在一旦起量，关注人就多了，参与的人也就多了，我觉得这个也是正常。

 

怎么应对这种现状呢？首先还是要把产品的质量做好，这是第一要素。第二就是我们要把成本控制好，从我们内部的管理上，把产品质量做好，成本控制好，那我们也不会担心。在“卷”的时候，我有“卷”的资本，第一，我有质量，第二，我的成本能有效地控制。当然我们要降成本可以从多个渠道想办法，包括减少物料的消耗或者容积的使用等等我觉得都是有办法的。

 

因为任何一个产品，一个公司是不可能做完的，作为我们的下游客户来讲，他也不会把订单压在一个供应商身上，他最少要保证两到三家相对的平衡，这样才能达到他供货渠道的安全性、稳定性，所以我觉得不可能一家独大，这不客观，也不现实，还是要把自身的质量、成本等等这些因素做好，这才是立于不败之地的重要因素。

关于质量这块特别是双保护，我们第一个标准就是有机单一杂志不超过0.1%，第二个就是异构体指标不超过0.1%，因为这样对我们下游在合成多肽的过程中，对他们产品的质量所带进的杂质就会越少，他们在纯化的过程中效率会更高一点。

 

所以保护氨基酸质量这块，你要达到这个质量标准，从实验室的工艺来说还是比较容易达到的，但是你真正要放量生产满足这种质量要求就非常难。把质量做好确实也不是一件容易的事情，但是你质量做好，那我们下游的客户就会把你作为首选，这样对他的质量控制，包括成本的控制这块就非常有利。

还是就着GLP-1相关的产品做一下我的分析和看法，比如利拉鲁肽这个品种，前几年我看到国内利拉鲁肽报化学合成工艺的还有好几个厂家，但实际上随技术往前推进，国内没有一家批化学合成的，并不是技术上的问题，我觉得这个充分体现出成本优势，因为利拉鲁肽31个全是天然氨基酸，重组表达一点问题都没有，这样化学合成的工艺完全没有办法竞争，既然成本没有办法竞争，那化学合成工艺就自动退出了。

 

司美格鲁肽国家局受理的化学合成和重组表达两种方式都有，这两种工艺差别非常大。这就有成本方面的考虑，我并不认为一种工艺能够完全从成本上压倒另外一种工艺，还是要具体情况具体分析。

 

因为司美格鲁肽首先全长31个氨基酸没有办法全部表达，只能表达到27或者29，很多人做2 + 29，也就是2个肽跟29个肽片段偶联，我刚才也说偶联的效率非常重要，理论上你可以从中间任何位置切断，比如15 + 16也没有问题，如果你能够解决偶联效率的问题。固相合成的优势，因为全保护氨基酸，这个合成是一个定向合成，相对来说是比较成熟、比较精准，但是到了 2 + 29 的时候，因为29表达出来是不带侧链、不带保护的。它的侧链其实是有多个反应位点的，那这个反应肯定很杂。比如我们针对司美格露天的主链4 + 27，我们就设计了一个模拟化学酶法，我把4肽的羧基端进行化学修饰，这个化学修饰使它带有生物酶的特点，这个特点跟27肽就能够非常定向地反应，这个时候我解决的是4 + 27或者2 + 29的反映效率问题，在多个位点存在的情况下，反应选择性是很差的，可能只能做到百分之二三十的反应效率，那我们如果能够做到百分之七八十，这个反应效率提高了三四倍，那相应的成本就能大幅度地下降，侧链其实也是这样的道理。

 

像礼来的替尔泊肽是39个氨基酸分成四个片段，他分别用固相的办法把四个片段全保护合成出来，再用液相的办法偶联出来，而液相的办法他又用到了连续生产的工艺。像我们做的连续化反应，他们已经在实际生产中已经在应用。

 

所以我认为不管是固相合成、液相合成、流动化的合成、重组表达，需要根据不同的序列，不同的产品进行很好的组合，这个时候它的效率才能达到最佳。因为多肽合成其实是一个步骤非常长，工艺比较复杂的过程，这个时候需要把各种不同的技术、不同的工艺，甚至是不同的设备有效地组合起来。

波总刚刚也提到一吨以内可能化学合成有优势，一吨以上化学合成就没有优势，重组表达的优势就比较明显，当然这个跟量有一定关系。刚才我也提到首先它是跟序列构成有关系，理论上来讲，固相合成几乎对于目前的多肽药物几乎是没有瓶颈的，就是技术上你都可以合成出来。

 

重组表达方式的优势体现在第一个是常肽，比如30个氨基酸应该是一个分界线，30个以内越短的化学合成的优势越明显，大量的多肽药物只有十几个氨基酸，像各种瑞克类、瑞林类，典型的瑞林就是亮饼瑞林、曲普瑞林，瑞克类的有地加瑞克，加尼瑞克、西曲瑞克，这些没有一个能够用表达的办法，因为它里面还有大量的非天然氨基酸。第二个即便能用表达的办法，通常我们也不采取表达的办法，因为它的氨基酸链长很短，10个氨基酸用化学合成的办法效率非常高，所以这是从链长的角度。为什么我提30个呢？因为 GLP-1这一类的多肽药物基本上都是30以上，所以表达的办法有它的优势。

 

我认为第一个是从链长的角度，第二个从氨基酸构成的角度，第三个就是从量的角度，重组发酵我觉着他肯定是达到一定的量，他的优势才非常的明显，如果是百克级的这种，我不认为重组表达有多大的优势。另外从研发难度的角度，刚才我提到固相合成相对来说因为非常成熟，它的研发难度研发投入肯定是比较小，从研发的角度，你可以很快地把工艺优化出来。但是重组表达相对来说从小试到中试，包括从菌种的筛选，研发难度是非常大的。所以我的看法就是，第一个氨基酸的序列比较长，全部都是天然氨基酸，量又比较大。像GLP-1利拉鲁肽，可能原料要达到几百公斤成吨级甚至是更大的数，这样重组表达的优势就非常的明显。

 

如果能够用重组表达，工艺条件各方面都很完善，对于这些常肽化学合成不管是固相还是液相，它们的成本是完全没有办法跟重组表达竞争的。因为重组表达主要的成本体现研发投入、研发难度，研发周期长，再一个如果是大量，这个设备投资也比较大。如果是吨级以上的产品能够用重组表达法来做，化学合成完全没有机会，我认为白博士讲的没错。但是像司美格鲁肽，你并不能用重组表达的办法完全解决问题，因为后面还有多步化学反应，至少还有三步反应，比方片段你没有办法把全长的表达出来，你要加一个片段缩合的办法，这个只能用化学合成的办法，还有侧链的修饰，这个时候就要小心地去评价，评价后面两三步，不同公司的工艺就能体现出这种差异，比方你的工艺如何使得反应的效率非常高，所谓反应效率高就是转化率高，产品纯度高，反应时间短。

 

以现在市面上我能够了解到的价格，比方司美格鲁肽27或者29肽的片段大概公斤级的价格在20万人民币左右，侧链是在10万元/每公斤，二肽或者四肽的片段就比较便宜，大概在两三万块钱一公斤。但是你要注意20万一公斤的主链跟10万一公斤的侧链，我觉得价格的差距并不是特别大，不是数量级的差距，也就是侧链跟主链的偶联效率对成本的影响是非常大的。

现在比较火的有司美格鲁肽，还有诺和诺德的另一款利拉鲁肽，另外一个就是礼来的替尔泊肽。现在司美格鲁肽采取的应该是一种半合成的工艺，就是主链31个氨基酸，主链的一部分可以通过重组发酵的办法表达出来，再对侧链进行修饰。目前它31个氨基酸不能完全表达，是因为在第二位有个非天然的氨基酸Aib，通常来讲非天然的氨基酸用重组发酵是比较困难，虽然现在有公司宣称能够对含有Aib的也能够用合成生物学的办法能做出来，但是可能涉及到一些表达效率等等问题，不见得是最优的。

 

利拉鲁肽的31个氨基酸全是天然的氨基酸，这个用重组发酵表达是没有问题的。原研也是31个氨基酸的肽链全部采取重组发酵表达的方式，再对侧链进行脂肪酸的修饰，这是诺和诺德的技术特点，也就是重组表达再加上化学修饰。礼来的替尔泊肽是个双靶点，主链是39个氨基酸，在39个氨基酸当中是嵌入了三个非天然的氨基酸，分别在N端、C端、终端都有非天然氨基酸，这样多个非天然氨基酸的引入就没有办法用重组表达发酵的方式来做，所以它是用全合成的办法。

 

以上这些都是围绕GLP-1靶点，那是采取化学全合成，还是重组表达再加上化学修饰的半合成，其实是根据肽序的结构来的。

 

从化学合成的角度，我们知道又分成固相合成跟液相合成，固相合成是目前大部分的多肽药物主要生产办法，现在也有越来越多的公司在合成的过程中采取片段偶联的办法，所谓片段偶联就不是一个氨基酸一个氨基酸往上接，可能做3个、5个甚至更长的片段把它给接上去，这样接上去的好处就是缩短了偶联的次数，效率也会有所提高。

 

在我看来，各种合成方案都有它的优势，也有固有的一些劣势，比如生物合成有非天然氨基酸，通常就很难采取生物合成的办法。固相合成的一个优势就是整个过程能够自动化、连续化地做。但是固项合成作为一个非均线的反应，第一个是氨基酸偶联试剂的投量是比较大的，至少要3倍，甚至有时候如果偶联不完全需要5倍当量这样投入。再一个就是中间需要反复大量的溶剂洗涤，每接一个氨基酸洗涤的次数，大概目前在工业上大概都是8到12次之多，这样就会造成非常多溶剂的消耗跟使用。液相合成是一个均相反应，它的投料量基本上都是化学剂量，从成本上，从物料的使用量上，经济性要好很多。

 

我们现在开发的工艺其实是模拟一个树脂，我们叫做输水性的tag，这样就使整个的合成在液相中进行，液相有它的好处，缺点就是常规的液相合成后处理比较麻烦，不管是采取重结晶，还是采取其他的蒸馏或者萃取，这个是比较麻烦的。

 

现在因为有微反应技术，像微通道反应技术也是比较火的一种技术，在小分子药物生产中已经有了比较多的应用。我们就把微反应技术跟多肽还有核酸的合成结合起来，中间采取了连续式的液液分离手段，可以采取离心式的液液分离，或者是中间加一个分离膜，能够使得水相跟有机相能够快速地分离，这样就解决了连续多步的液相反应过程中后处理纯化的问题，这样的好处就是对有机溶剂的使用量大大地减少了，理论上我们可以有 90%- 95%的减少，也就是现在只用5%到10%的常规固项合成溶剂的量，这样我们就可以以比较绿色、经济、快速的方式合成一些肽的片段。这个时候在固相合成的过程中，我可以把它做出三肽、五肽甚至是十肽的片段，从工艺的角度，我们可以实现降本增效的效果。