GLP-1合成中的成本主要体现在哪些方面?如何降低这些成本?
合成成本
王波
2024-01-31
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苏贤斌
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波总刚刚也提到一吨以内可能化学合成有优势,一吨以上化学合成就没有优势,重组表达的优势就比较明显,当然这个跟量有一定关系。刚才我也提到首先它是跟序列构成有关系,理论上来讲,固相合成几乎对于目前的多肽药物几乎是没有瓶颈的,就是技术上你都可以合成出来。
重组表达方式的优势体现在第一个是常肽,比如30个氨基酸应该是一个分界线,30个以内越短的化学合成的优势越明显,大量的多肽药物只有十几个氨基酸,像各种瑞克类、瑞林类,典型的瑞林就是亮饼瑞林、曲普瑞林,瑞克类的有地加瑞克,加尼瑞克、西曲瑞克,这些没有一个能够用表达的办法,因为它里面还有大量的非天然氨基酸。第二个即便能用表达的办法,通常我们也不采取表达的办法,因为它的氨基酸链长很短,10个氨基酸用化学合成的办法效率非常高,所以这是从链长的角度。为什么我提30个呢?因为 GLP-1这一类的多肽药物基本上都是30以上,所以表达的办法有它的优势。
我认为第一个是从链长的角度,第二个从氨基酸构成的角度,第三个就是从量的角度,重组发酵我觉着他肯定是达到一定的量,他的优势才非常的明显,如果是百克级的这种,我不认为重组表达有多大的优势。另外从研发难度的角度,刚才我提到固相合成相对来说因为非常成熟,它的研发难度研发投入肯定是比较小,从研发的角度,你可以很快地把工艺优化出来。但是重组表达相对来说从小试到中试,包括从菌种的筛选,研发难度是非常大的。所以我的看法就是,第一个氨基酸的序列比较长,全部都是天然氨基酸,量又比较大。像GLP-1利拉鲁肽,可能原料要达到几百公斤成吨级甚至是更大的数,这样重组表达的优势就非常的明显。
如果能够用重组表达,工艺条件各方面都很完善,对于这些常肽化学合成不管是固相还是液相,它们的成本是完全没有办法跟重组表达竞争的。因为重组表达主要的成本体现研发投入、研发难度,研发周期长,再一个如果是大量,这个设备投资也比较大。如果是吨级以上的产品能够用重组表达法来做,化学合成完全没有机会,我认为白博士讲的没错。但是像司美格鲁肽,你并不能用重组表达的办法完全解决问题,因为后面还有多步化学反应,至少还有三步反应,比方片段你没有办法把全长的表达出来,你要加一个片段缩合的办法,这个只能用化学合成的办法,还有侧链的修饰,这个时候就要小心地去评价,评价后面两三步,不同公司的工艺就能体现出这种差异,比方你的工艺如何使得反应的效率非常高,所谓反应效率高就是转化率高,产品纯度高,反应时间短。
以现在市面上我能够了解到的价格,比方司美格鲁肽27或者29肽的片段大概公斤级的价格在20万人民币左右,侧链是在10万元/每公斤,二肽或者四肽的片段就比较便宜,大概在两三万块钱一公斤。但是你要注意20万一公斤的主链跟10万一公斤的侧链,我觉得价格的差距并不是特别大,不是数量级的差距,也就是侧链跟主链的偶联效率对成本的影响是非常大的。
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