所以波总的这个问题是两个问题是吧，一个是糖尿病的疾病，一个是糖尿病的药、有作用机理各种各样的东西。其实我不是一个大夫，所以它糖尿病的这个疾病谱的这件事，不是我的一个专业，但是有很多的文章之类的大概讲过这个方面的东西，那么我可能待会讲的这段，叫糖尿病杂志 2019 年发了一篇这个文章，专门来讲一下叫糖尿病的这个连续病谱。我给大家简单的剖析一下，其实糖尿病在 100 多年以前，糖尿病它是不存在一个分型的，那个时候大家都不知道糖尿病怎么回事。很有趣的事情我可以先说一下，糖尿病在中国的这个古代时候叫消渴症，这个大家可能是知道的，然后有些不知道的人可能你们看什么大长今之类的这种，韩国的连续剧里边也发现了有这个叫消渴症，所以那时候大家就是口渴，喝水等等，但是当时中国可能发现的这么一个情况。那么在这个大概 100 多年以前，那么大家怎么来治这个糖尿病呢？这也很好玩，先给大家讲个故事，那个时候没有什么治疗的方式，因为糖尿病本身它并不会直接导致你任何的这个病变或什么，其实都是这个并发症导致的，所以为什么我们要控糖是这么一个原因。

那一百多年以前在胰岛素发现之前，那怎么治糖尿病，说出来大家觉得很好玩。那埃及人是这样的，它拿水、谷、葡萄、青小麦还有土，你能想象吗？拿它拿这东西和了给病人来吃，说能治这个糖尿病。那么对于快锤死的病人，它们吃什么呢？它们用鸦片的方式，其实就是减少痛苦。那么在 19 世纪的话还有一种方法，我觉得这个方法可能跟现在相比的话还有点意思，就是它用靶活罐的方式，那一直到了 2019、2021年，胰岛素发现之前，有一个方法我觉得最靠谱的，就是那个饥饿疗法，这其实对的，我们糖尿病可能很多这病因是因为你吃东西吃太多，尤其吃淀粉吃太多，那导致了你胰岛丧失了一些功能，不能分泌胰岛素，得得了糖尿病。糖尿病的这个机制应该是这么说，我们人体，大家知道这个血糖不能正常的一个控制，然后出现糖尿病。

那么糖尿病其实它是一种叫做内分泌代谢性的疾病，它是高血糖引起来的。它为什么会引起这种糖尿病的这种紊乱，来导致了什么脂肪蛋白的这个代谢紊乱。那刚才波总既然让我必须要说一说糖尿病的机理的话，从分子机理的角度讲就是高血糖它引起了蛋白质的这个叫非酶糖基化，使蛋白质就失效了，高葡萄糖对这个就是胰岛的叫beta细胞，它有一种毒性的作用，那么普通的这个高血糖，它可以促进胰岛素的是释放，但是过高，比如你这个吃的太多放飞自我的时候，它对过高持续的这种叫高葡萄糖，反而会抑制了一个叫胰岛素的释放，它就使得这个 beta 细胞的失活、失效，最后导致了叫它糖尿病。

那么糖尿病的这个发病的过程，在早期阶段的时候，我们血糖含量逐渐开始升高。那么我们人体的 beta 细胞就特别努力工作，就产生大量的那种胰岛素。但是胰岛素的这种敏感性，就是因持续的产生的设计它的敏感性就下降了。这个其实我们很好理吧，你对一个东西，这个就是时间长了开始厌烦了，其实人体内的每一个器官它也有这个情况。那么随着血糖的不断的这种提升，尤其过了一个叫这种峰值或者叫阀值的时候，beta 细胞就失效，那么胰岛素的分泌就开始降低，这时候产生的叫胰岛素抵抗，最后导致了糖尿病。所以这个是有糖尿病的一个发病机理。那么糖尿病其实它的这个疾病谱它开始分类，刚才有人在问是什么。很早以前是没有分的，那随着这个科学研究，这个病理的研究开始进展以后，它最早分为了两种，就是一型糖尿病和二型糖尿病。

一型糖尿病基本上占这个所有糖尿病患者的 5% 左右。它是一个，我们类似这种先天型的，不怎么分泌胰岛素，不能产生胰岛素，那这是一种先天型的一种疾病，占 5% 左右。那么更多的这个糖尿病患者，大概占 90% 的糖尿病患者叫二型糖尿病。除了胰岛素以外，大部分做的这个糖尿病药的话都是针对的这种二型糖尿患者比较多，那么还有些小的比如妊娠型的这种糖尿病等等，就是阶段性的，基本上不放在这个里面。

那么我们又回到了糖尿病的疾病谱。那么最近有一个什么样的这个发展呢？从这个一型和二型糖尿病之后，那么最近发现了一个这个糖尿病叫 LADA ，它是介于在 1 型到 2 型之间，它其实没有那么明确的，不是那种量子化的，你说 1 或者是2，它在这之间有一种分型叫 LADA，是从这个 1 型到 2 型它有一个这个过渡。

那么这个具体要讲可能要讲的比较多了，那么大家如果愿意的话可以去看一下糖尿病的这种分型那篇文章。 2019 年 9 月 19 号有篇这样文章讲了这样的一个分型。所以基本上咱们记住一型和二型可能就比较简单一点了。那么糖尿病刚才有这个朋友在说什么遗传、非遗传，那么糖尿病其实它这个基因在遗传的能力还是比较大的，其实基因上的这个你的缺憾会产生。也不妨说，我周围有很多的这个朋友，它们家族可能就带有这样的一个基因，所以家族里很多人都会得，这个是只能通过后天的一些方式的话，可以延缓它犯糖尿病，但是有可能是躲不过去的，但是这样的糖尿病很多都是这个 2 型的比较多。

那么波总还说了第二件事，就是那么针对糖尿病这样一个情况，我们有什么样的药物来治疗？刚才我们讲了 100 年以前，一九、二一年发现了这个胰岛素以后，那么糖尿病患者的福音就来了，因为不管是 一型和二型的这个糖尿病患者打胰岛素，因为我们本来一个是这个胰岛素没有，一个是胰岛素它不能够正常的分泌，那么导致了这个血糖升高。所以打胰岛素开始挽救了很多的这种糖尿病患者。这是 100 年以前开始的治疗方式，也就是由于那个胰岛素太牛了。那所以糖尿病的药物可能在 50 年，是从一九二几年到一九七几年之间，几乎就没有什么糖尿病的药物。但如果真的是这样，那么可能到今天为止，大家也都不用再做了，只要去做胰岛素就好。其实给大家了一个提醒，从这个糖尿病的治疗发现了，即使你在这个领域里边有一个治疗方式了，但大家应该是不断的努力，可以找到更好的，对于患者来说更有益的或者更好的更有依从性的治疗方式。

那么大家这才是这个新药研发人的一种动力，也是一种未满足的临床需求。其实如果我们放在一九三几年四几年，你在做什么糖尿病的新药，肯定那一个人说你了，那我们已经有了一个胰岛素了，你在做什么呢？你还有什么意义呢？其实不是这么看的，所以在一九五几年，其实大家已经发现了二甲双胍这个药，它是一个降糖，现在大家已经把它作为一个神药了，美容，抗癌等等，那么也是糖尿病的一个首选的药物。但是当时在五几年发现以后，其实基本上就没有放在这个临床上来用，一直到 70 年代才首先在法国开始上市，因为这个胰岛素的光芒太亮了，那么二甲双胍一直都不太被认可，一直到九五年在美国才上市许可。

你们可以看到，其实那个美国一直被我们认为是创新药开发的一个源头。但是二甲双胍直到 九五年才在美国上市。那么之后大家才发现二甲双胍其实是一个很好的治疗糖尿病的一个首选药，所以现在无论是在中国和美国都会把二甲双胍作为、如果我们患了糖尿病以后，它是非常这个靠一线的一个治疗方式。那么我一直在说糖尿病其实有个贯穿始终的治疗方式，从零线开始，是什么呢？其实大家经常放在嘴上的六个字：管住嘴，迈开腿，就是你们要吃的健康，然后要锻炼身体，这其实才是真正治疗糖尿病的方式。因为不管你吃什么药，医生都会说在配合你改变生活习惯和锻炼的情况下服用，这也是为什么糖尿病，既然有这么多药，大家还要一直的要吃下去，然后它这个渐进式的这样的一个方式，就越来越严重，那这个是第一个。

第二个我们说糖尿病其它的治疗的药物，那么为什么要有这么多药物？其实糖尿病是一个按照病程不断的严重的、分病程的这样的一个情况，所以有很多的药它是在不同的阶段和针对不同的病人应该来服用的，这个是从医生的角度和你个人的这个情况不同。那么我刚才讲了二甲双胍故事了，二甲双胍这个它作为一线，之后呢，其实在早期的时候还有很多的治疗方式，比如说用这个列酮类的，有吡格列酮、罗格列酮，罗格列酮是GSK 做的，它有一个非常有名的名字叫文迪雅，当时这个在国内做的是非常好的，还有其它的一些大的公司就不一一列举。然后还有那个糖苷酶抑制剂，阿卡波糖等等，那也是一些的治疗方式，然后还有一些胰岛素的增敏剂。

那么这些药物它各有一些副作用，比如说胰岛素增敏剂它会使得患者肥胖，有些低血糖的这些问题，所以在早期，应该是在 2006 年之前，那么基本上这个治疗方式从二甲双胍到这个胰岛素的增敏剂，后边就是这个胰岛素。那么 2006 年有一个划时代的意义，就是默沙东做出了这个叫西格列汀，我们叫januvia。

那么为什么我这么说，我一直认为就是西格列丁的问世，它使得真正的在这个糖尿病领域有了一个非常明确机理的靶向药物。那之前的话可能我们在肿瘤领域里边有靶向药，然后可以那个叫做 structure base 来 drag design ，那么真正的在这个糖尿病领域是不是有？那我认为西格列汀是一个划时代的。

那我们就讲到了glp1 抑制剂，它的机理是使得，它是因为是淬灭一个叫glp1 的这个东西， glp1它是使得我们胰岛来分泌胰岛素的这样的一个东西。如果摧灭了 glp1,那么胰岛可能接受不到这个足够的 glpy 的信号，这就不能分泌胰岛素，于是我们的血糖就是紊乱，所以glp1等于说它是抑制了 dpp 4 的活性，就是我们的抑制剂使得glp1可以正常的分泌，胰岛就可以接受足够的信号，人体的胰岛素就可以分泌了，这是一类。那么第二个就是刚才这个冯总讲的 sglt 2，那么 sglt 2它刚才简单的说了一下，那么sglt 2是抑制了肾小管对糖再吸收，所以使得我们的糖不再回到人体当中，而是被排出来。那么30%以上的糖等于说被排了出来，那这样的话你这个人体内的血糖浓度就没有那么高了。

第三个就是我要讲的叫 glp1，glp 1刚才我们说了 dpp 4其实跟 glp 1 ,我们认为它叫做叫分子配偶，它们俩其实是干的同一件事。那么一个是抑制了 dpp 4而使得了 glp 1这个可以正常的不被淬灭。那么还有一种就你直接给人体注射glq1，使得它能够带来胰岛素的正常分泌等等。那么这几个药这个给大家举一些简单的例子，比如 dpp 4抑制剂最有代表性的就是默沙东的西格列汀，然后接着我们在中国其实有五款这样进口的药，阿斯利康的叫沙格列汀，还有利格列汀，还有一个就是诺华的维格列汀，以及一个叫阿格列汀，就五个列汀，一开始因为它叫格列汀，在中国的医药界、销售界管它叫格格。这结果后来 sglt 出来了，sglt 2刚才我讲了它的机理，结果它叫格列净，所以也是格格类的。其实它的机理是不同的，那么这个sglt 2有几个？这个代表性的这些药物和厂家大家也可以看。

但是非常有趣的，就是今天和昨天我们开始准备这个视频的时候发现，我和我的这个同事我们发现一个问题，结果格列净它都是好几个公司一块儿在做，比如说这个卡格列净 johnson和好几个公司做了叫卡格列净，阿斯利康和BMS做了达格列净，然后lily和一个公司做了恩格列净等等。那么这几个列净可能比较有代表性，剩下还有好几个大家也可以去查一下。那么到了这个glp1 ，它们就叫那个各种各样的这个肽，因为它本身就是一个长的这个肽。

那么比较有代表性的，比如诺和诺德做了一个叫利拉鲁肽，那是每天要打一次的。接着 Lily 做了一个这个每周一次叫做那个杜拉鲁肽。以及诺和诺德它后边又做了一个我一直称之为它是叫做那个王炸的索马鲁泰，现在有人把它翻译成叫司美格鲁泰。那么，这几个叫 glp1那这些东西做完以后，那再往后如果还控制不住血糖的话，那可能要用到中级治疗就是胰岛素了，那就直接给患者打胰岛素。所以这个大概就是一些这糖尿病的药物和刚才我讲的糖尿病的治病的机理病谱以及现在的治疗手段。所以从这个总结里大家可以看出来，糖尿病现在比较新的这个药物可能就是dpp4、 glp1、sglt2、等等。那么所以对于我们公司来说，我们在这三个这个靶点的糖尿病靶点上，我们都有布局，而且我们都是朝着小分子这个药物来走。