这是个很好的问题，因为这个微肽它的分子量是比较小的，分度又低，所以呢，就是说现在，而且它第一步要通过这个组选预测，所以说这个发现难度还是比较大的。我觉得现在目前它应用的技术也要求比较全面。就是发现的时候，首先我们要有这个生物信息学的人才，对人才队伍的要求还是要比较全面的。那么生物信息学还有这个分子生物学，细胞生物学，多组学以及这个基因编辑等等。就是说，要发现这些都要人才的协同发挥，一起工作。还有就是说，因为现在目前，过去发现都是一个个去发现的，比如科学家多少年发现了，那我们现在想办法再做到高通量地去发现多肽，有几个环节是需要突破的，比如说这个，要建立自己的库，然后这个库可以是信息库，也可以是实体库。我们通过测序，我们公司这些年积累的有自己这样的库，针对不同适应症的。另外就是说，在这个预测监测和这个验证的方面，都要在这几个节点做到高通量化。所以说总的来说这个难度是比较大的。如果获得一个药物分子，它就直接照做药的方式去评价它的安全性、有效性和质量可控性，、药代特征优化等等。就从这些方面入手。

您刚才提的第二问题是我们公司是怎么做的，我可以举一个例子，比如说我们有一个微肽的发现，我们最初就是分析了TCG数据库，这个都是公开的，大家都可以看到。我们分析了9000多例的肿瘤患者和正常人的linker RNA，然后呢又分析了这个500个头颈癌患者的组织，以及将近100对癌对癌旁的组织。我们首次做这个还是工作量比较大，那是几年前的事情了，那么随着中间那个还要经过验证，其他的分子生物学手段都是常规的，像pcr、wb这些，那么后来就是我们一个一个地缓解，去把这个高通量化去攻克这个难题，就各个环节去预测，验证检测和验证这个也是要突破的。那验证要从这个基因组成、转入组和蛋白组，分别不同的水平。基因组是我们去预测，转入组也是，然后转到蛋白组，我就要通过检测的方法，包括利用基因编辑。反正细说起来那环节很多，通过这些年我们奠定了基础之后，现在就可以做到快速的一个鉴定。比如说我们一次鉴定100个，也能做到了。就是我们通过预测以后有自己的库，然后高通量地去100个进行验证。有的人可能觉得100个算高通量吗，因为以前是几年发现一个，现在我们就是可以一批去做100个的orf，然后最后呢，就你这100个一网下去以后，我们就会筛上来，如果幸运的话就会筛出来，就那几个就是很幸运了。因为到目前为止，就是全世界经过科学家验证的只有将近30个左右。所以这个就是我们公司的一个独有的技术。

抗菌肽目前整个大的领域，包括各种结构的抗菌肽，全球在临床阶段的1237临床差不多有30个品种左右。目前如果是α螺旋这一类多肽的，我们目前是处在跑的最快的一个阶段，我们在三期的尾声。但是在我们之前呢，也有一个二xx多肽，但是它整个研发进展不顺利，最后的临床是失败的。但是失败就是蛮复杂的原因了，这个说起来就能说好几个。它的这个机理也是有问题，它在临床设计方面也是问题。然后它的选择包括整个多肽分子的活性也是有自己的问题，所以目前在现代的这个active的临床的α螺旋的抗性肽的研发我们是全球跑的最快的。

这个只能简单的说一下，因为这个说起来话就多了。那α螺旋这一类呢，它是比较特殊的，它靠的是我们叫structurization，就是说它的结构变化来产生这种杀死细菌的这种事生物学活性的，所以它一定要有从这种无序结构，就是我们英语叫Random coil。从这个random coil，它可以transfer到a-helixstrapd到一个α螺旋的一个结构。这样它就会在变化的过程中，会产生相关的能够破坏细胞膜的这种能力啊，包括这种运动，这都是息息相关的。

而对于β折叠和环肽，这两大类多肽呢，它的结构是相对来讲比较固定的，像我们人类的这个身体里所含有的这种，像defence，像这个防御素，也是一种抗菌肽，但它就是为了折叠的结构。那还有一些环肽，已经上市的这种抗菌肽，像多黏菌素，短杆菌肽，包括这个达托霉素，这些都是环肽的结构。所以环肽呢，它是一个比较固定的多肽分子，它的这种特性，有些时候，某些方面就更像一些小分子的抗生素。但是无需结构的多肽呢，相对来讲，这个大家研究的普遍是偏少的，因为无序结构里面含有一些特别多这个普氨酸的这类的多肽，它的这个活性呢也是不同序列的话，可能是采用不同的杀菌的一个机理。

那我们所研究的就是α螺旋这一类多肽，所以我们这个多肽，我们在2006年在国际上提出了一个α螺旋的多肽的杀菌基底，叫做细胞膜区分机理，这个机理也是直接指导我们所有多肽的分子设计，目前我们产品管线中所有的多肽分子都是我们从头设计得到的，依据的就是细胞膜区分机理。就简单地说，同一个多肽由于细菌的细胞膜组成成分，塔主要是ps和pg，就是磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油吃，所有细菌的细胞膜是个很强的负电性环境。而我们人体哺乳动物的细胞膜呢，它主要的成分是磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，所以人体总体来说细胞膜的组成，它是电中性的一个环境。所以首先细菌和人体细胞膜，它的带电就不一样。那我们都带这个很强的带正电的分子，它会对细菌首先有很强的亲和力。另外呢，由于人体细胞膜里边，有四分之一的成分都是胆固醇。这个在细菌里面，这种原核生物细胞膜里是不存在的，胆固醇是很大型的脂肪分子，它在这个细胞膜里是个流动的膜，所以胆固醇在细胞膜里的状态，我举个不恰当的例子，就好比水池里打的木桩的效果是一样的。

所以我们多肽对于细菌来讲，它是采用躺在细胞膜的表面，然后形成α螺旋以后，通过这种疏水相互作用来进行翻转，这种动能来破坏细胞膜。而对于人体哺乳动物细胞膜呢，他就无法在那进行翻转，由于胆固醇的存在，阻挡了它这种行为的发生。所以假设如果我们要设计一个多肽，它能够对人体细胞有破坏作用，它只能采取垂直插进去，然后形成α螺旋，这样所有几个多肽分子，它的亲水表面互相面对，形成一个化膜，来进行这种对膜的一个破坏作用。这些就是我们当年提出细胞膜的区分基础的一个核心内容，就是同一条状态，它对于原核生物细胞的细胞膜和哺乳动物细胞膜，它的破坏形式是不一样的。那基于此呢，正是由于这个，我们可以在分子设计的时候提供一个很大的空间，我们可以通过控制多肽的一级结构，它的氨基酸序列来控制它形成α螺旋以后的螺旋度，包括疏水性，两性性等等这些特性，这样提高它的成药性，然后依据我们在这个实践中，我们就可以成药性提高到100分以上。

简单来说，这个不同的多肽，它的机理确实是不太一样，但是康宁派是比较广泛的一个概念。

我觉得大家有这种反应是正常的，因为一个新生的事物如果要得到接受，像一种文化一样，需要一种时间来孵化。

PDC，刚才我们谈到其实和ADC来讲的话，就是从时间差来讲，它是落后了很多年，这点就是包括一些多肽本身的的一些技术的不成熟。那么这些年就是多肽技术，就像徐教授和陈总他们知道，不管从多肽药物的设计以及多肽药物的现代化挖掘，都其实有很大的进步。那么尤其就是针对多肽，我们知道它的痛点就在于它的不稳定性。一般多肽在体内就是内源性多肽，但是体内它的半衰就是很短的，就是它容易被体内的没一个切断，然后失去活性。这是一个多肽的痛点。

那么另一个多肽的痛点在于它很难穿透细胞膜，那么就是说这一块也阻碍了很多药物设计通过多肽的这个方式来实现。那么这些年呢，就针对这些痛点来讲，其实有很多的发展，尤其是对多肽稳定性来讲。例行来讲我们有很多不同的方法，通过和合成设计方面的话去改善。比如我们大家可能听说比较多的像GRP1这个多肽，像索马鲁肽，CM-glu肽。它现在一周注射一次对吧，那么就是就是可以达到很好的一个效果。第一个GRP1想这个，S纳肽,它需要每天注射两次，所以这是一个非常大的技术性的突破。所以说就是多肽，PDC可能感觉不如ADC，那你从时间差来比的话，它现在是处于小孩子的阶段。而对于ADC来讲的话，应该说是一个成年人了。所以就是说一个成年人和一个小儿相比的话，当然大家对他的感受是不一样的。你们从这个ADC和PDC来讲，我来分享一下他们潜在的优缺点是什么。

那么对于ADC来讲，它的优点就是抗体呢，我们使用不管是ADC还是没有挂这个药物的抗体，其实这些年的发展都是非常成熟的，我们知道现在生物制药这是一个很火的一款。那么所以这块的话，从这个抗体来讲，他的技术发展比较成熟，同时呢这个抗体本身，我们知道它的半衰期是比较长的在体内，一般都有几天或几十天的时间。那么抗体他的个头比较大，一般的话平均起来，像这个抗体的话大概是有这个150k高尔准的一些这个分子量，他就是通过肾排泄的话是很难的，所以他就是反射剂比较长。那么对于多肽来说，它的稳定性俩件，相对于抗体是比较差一些的。相对来说假如你不做修饰的话，类似于内源性多肽他的反射剂，可能就不到半小时。那这样的话对某些药物的设计，就有一定的局限性。但这一点就像刚才讲的就是多肽呢，他的这个药物的修饰技术进行改变，对多肽进行不同的结构修饰。他的反射剂就可以冲比如说不到一个小时提高到自己消失，几天或者几十天都是可能的。所以这一块的话，从技术来讲的话，也是刚刚得到解决。所以说PDC的发展的话，可以进行这个设计。

那么真的就是ADC和PDC，他们相互的优缺点是什么呢？对于ADC来讲，刚才谈到它的就是抗体，就是这个携带剂本身是比较稳定的。所以这块的话就是说，PDC的多肽需要结构的修饰，可以来达到这一块，那么这些年的发展也可以证明这一点。但是就是对于ADC，由于它的半衰性比较长，同时呢，对于潜在的副作用呢，它就是有很大的问题。比如举个例子，，我们大家可能最近看到的比较多就像这个biosico，就双环公司的一个靶点叫epha2，不少公司也在做。那么eph2这个靶点就是用抗体，曾经做过ADC，那么这个ADC我是阿斯利康做的，那么因为这个靶点的特殊性，由于这个抗体的半衰期毕比较长，就是它在这个靶点的作用的赤血时间比较长。那么导致在体内，他的副作用比较严重，就是ADC的药物，阿斯利康在做临床期的时候，就停下来了。由于它的副作用就是很难得到解决。但是对于多肽来说，因为就是说它这个半衰期比较短，你们他可以就是通过药材动力学的方式来控制它这个毒性，那我们看到的就是把aco释放的临床数据的话，它的临床效果相对来说的话，就是没有那么严重的，就是这个副作用的问题，那么还有一点的话就是这个抗体它的个头比较大，我们刚刚谈到它一般分割量的话，都是在150k高尔准的样子。所以说呢，它对这个就是肿瘤组织的穿透能力相对来说比较差，就是它很难进入肿瘤组织，尤其是固体瘤，就是很难进行穿透，然后它的治疗效果比较差一点。然后我们看到现在市场上大多就是这个ADC的药物呢，是针对血癌或者是淋巴癌，血癌就是一个非固体瘤的一个治疗，就是一极少部分呢，就是用于这个。像乳腺癌这种固体瘤的治疗，这样子对于多肽来说，因为它这个分子量比较小，像刚才这个是需要介绍的，那么定义上讲的话，这个多肽小于50个氨基酸。你们它的这个分子量就相对说就要比抗体小很多，所以呢，我们看到那么现在有些就是这个PDC药物，它对肿瘤组织，尤其是固体肿瘤，你们它的这个组织传统能力非常强，它的肿瘤组织里面的这个滞留时间也比较长。所以这一块的话，就是相对于ADC来讲，那么PDC对于肿瘤组织的穿透，尤其是对固体肿瘤的治疗效果呢，就是要比抗体要更好一些。那我们现在也看到抗体呢，是希望把它的这个级降小，然后呢，达到一个肿瘤组织的一个穿透效果。但是这一款也是刚刚起步，所以我觉得这句话就是说针对ADC和PDC来讲，从塔这个物理生化性质来讲，它的格局特点，那么对于PDC来讲，它是一个刚刚起步的阶段，我觉得未来的开发潜力很大。这个就是需要我们有一定的耐心，有一定的时间，大家一块来做，我相信它的空间是很大的。

因为我刚才我说还是这个靶点还是推这个靶点mh 9，刚才我觉得冯教授给我们把心衰要整个的这个机制，还有他的这个靶点的过程讲的深入浅出，我也学了一下。然后那我们简单说我们这个靶点，这个靶点我们之前已经做过，在心肌细胞里面的作用影响心肌细胞凋亡。大家都知道对吧，这个你心肌的最后你的搜索力下降，你的这个损伤都跟心肌凋亡关系很密切。那这个靶点他是参与线粒体分裂的，我们影响这个线粒体分裂的这个环途径是影响到这个心肌细胞的凋亡。那我们后续因为又做血管内皮细胞的功能，那我们就想在心衰的研究当中还想插一句这个跟这个这我这也是肌球蛋白。另外的就是关于这个肌球蛋白的这个靶点，不是我们这个肌球蛋白另外的一个心肌肌球蛋白的激活剂和抑制剂都在美国FDA三期，做心衰，他做的这个就两个，你看你很奇怪。然后我们就是想呢因为我们是那个存在比较广泛的，我自己又做内批为主的。所以我们当时就设想了一下，当时我们就发现在心衰的过程当中，在这个进程当中发现这个蛋白是在心肌细胞和内皮细胞都高表达的，但是在内皮的高表达要早于在心肌细胞的高表达。所以当时我们就在想，那它就是内皮上面的是不是也在心衰当中起了重要的作用。

所以我们又把它敲了以后，我们是条件性的内皮细胞的敲除了和过表了以后，就发现我们把它敲除了以后，这个心衰明显的减轻了，包括它的搜索力什么的都下降了。那我们把它过表了以后，那这个就加重了心衰。所以我们就想着那在内皮上面，那它可能也起了重要的作用。那我们就做了一些基础研究的工作，那你是他为什么会影响的？那我们就发现反正做的挺多。那其中有一个很重要的，我们大家都知道心衰大家现在不是用的是血管紧张术转化没抑制剂，对吧，还有这个血管紧张术受体医的拮抗剂。那这里面之后我们就发现在内皮上这个 2A这个靶点，它是能够调节，两个的对ACE有影响，对ACE受体也是有影响的，就调节了这个轴实际上就是我一个靶点，我可以影响两条途径。那么对于心衰治疗，其他还用的一氧化氮供铁，那我们也能够影响一氧化氮的生成。

 

那么还有对心衰，刚才说内皮细胞和心肌细胞，我们当时串扰关联到这个活动里面，也有很多释放的介质，包括氧化氮包括ET 1还有一个NRG另外的一个就是重要的一个旁分泌因子，结果我们就证明了这个突围它能够调节氧化氮ET 1和NRG。那如果说它是一个比较上游的比较前沿，就是更早一点的就参与心衰的。然后这也回到我们的药，我们的就生脉散本身我们用的注射上就是防止心衰的临床有效药物。所以我们觉得从一个临床有效的复方出发，我们找到了一个可能，因为我现在只能说是潜在的靶点，因为没有成药对吧？那我们在这个剂上我们就发现，我们这个抑制剂就是我们的这个结合剂，鲁斯可皂苷元我们就做了，因为以前没人做过，单独在心衰里面也有很明显的活性，所以这个我就相互验证。那我就说这个靶点在心衰的治疗里面可能是一个潜在的新的靶点，我就简单的说这么多心衰对。