首先谈ⅠⅡⅢ期肯定就指的是创新药，因为我们仿制药不存在Ⅰ期Ⅱ期的这个问题。所以我觉得也不要把仿制药漏掉，因为我们国家的战略也很明确，我们仿制药首先要弯道超车。所以呢，我们也有很多仿制药比如说要做Ⅰ期的类似的这样子be的项目，做生物等效性实验的，这是我们仿制药要做的，同时包括我们生物仿制药它也要做Ⅰ期的PK加验证性的临床。

那针对我们创新药来说，其实Ⅰ期最主要的甚至可以说早期临床，0717加2a7它都属于早期临床，早期临床更多的还是结合于之前的动物实验以及动物药效学的一些实验，包括安全性的情况。在动物身上已经找到了一些方向了以后，再去在人体上来做这个剂量耐受的探索，以及针对人体内的吸收分布代谢的一些考察。同时像肿瘤的项目还涉及到一些预期扩展，还可以去看一下对哪些疾病的流种能够有效，也能够去适当的去观察一下这个趋势。

 

那针对我们Ⅱ期临床呢，实际上有时候分成2a7、2b7，那Ⅱ期实际上主要就像我们药品说明书里，我们要选择什么样的剂量是最好的，我们一天要吃几次是最合适的，这主要是我们Ⅱ期要干的事情。

 

Ⅲ期呢，其实就像刚才李老师说的，它实际上是已经比较明确的，对一些人群有明确的疗效，也有一定的安全性那以后那做的Ⅲ期进一步扩大样本量，进一步的验证它的有效性和安全性的工作。大家别觉得ⅠⅡⅢ期做完了好像就没事了，好像nda了就上市卖了，实际上我们还有大量的工作要去做，

 

Ⅳ期的工作。那比如说上市以后，这个药品用到不同脏器的人身上，不同年龄段的人身上，它的安全性怎么样，以及这个药品在开发的过程中，其实它还有很多的这个适应症领域可以去进一步的研究和扩展。因为它已经上市了，我们更便于去发起一些研究者的实验，或是做一些Ⅳ期的扩展性的实验，把我们之前在做动物实验里发现的它各种各样的一些疗效都可以去有效的去做一些扩展和尝试。

所以总的来说，Ⅳ期的实验是不断的扩大我们药品的生命周期和决定我们生命周期的这样一个过程。所不管是从FDA来说还是从国家来说，现在越来越重视Ⅳ期的实验。那我们不仅就像张董他们在传统的药物上、传统的分子结构上能够发现一些新的有更有效的治疗的方向和更有效更安全的治疗的方式。同时我们也可以去把一些新的创新药更好更广阔的用给我们临床，能够实现这个更好的治疗。包括我刚才说的如何个体化用药，实际上还要针对不同这个年龄段、不同的身体状况、脏器情况，不同的剂量....还有很多的事情要去做，这样子才能真正的做到临床的合理用药和个体化用药。

 

这是我对这个简单ⅠⅡⅢ期的理解，如果从申办方的角度上，我也简单说两句。因为不仅我要站在李老师的角度上说ⅠⅡⅢ期，我们更要也要站在我们的另外一方的申办方的客户的角度上来看这件事情。那换句话说呢，我们如何申办方一起找到这个药物最有效的治疗领域，最有效的治疗疾病以及找到最有效最安全的用药剂量和用法用量，以及把这个药的通过做了这么多年的临床前的结构、生产、制剂、药理研发出来对人已经安全的药，怎么样再扩大它的适应症，能够用汇集到更多的疾病人群上。同时呢，这些药光开发出来的还不够，这些药呢还真正最后是要让我们医生认可，真正用到我们患者身上，真正能弥补一些临床治疗用药的空白，真正能够解决我们现在一些患者，一些药物还不能有效治疗。那我觉得这是我们和申办方一道包括研究者一道要去重点要去解决的问题。

我觉得我们可能这些想的就相对比较少，因为我们毕竟是北京大学肿瘤医院，其实大家就在你研究临床研究之前，就很多人都慕名而来，就是整个一个特别好的一个团队，然后又一个特别好的医院，然后医院的理念又特别好，它就是以临床研究，做自己的一个最重要的一个内科嘛，最重要的一个基础。所以肿瘤医院的整个的氛围，比如临床研究就会有各种绿色通道，我觉得从伦理、机构、核查...我们中心被国家核查过，在一定质量比较高，所以它作为临床研究基地或者牵头，这是比较理想的一个选择，所以我们不太怕他没有研究。

我们其实以前是要去被别人挑你要不要做这个研究，现在基本上就是要挑一些好的药物来做研究，一旦挑上的药就是确定它确实是好。基本上是这样一个地理优势和这个学科优势，这个在大学的医院，又是学院派，这样会有很多的优势。

刚才听到那个张总和裴总介绍完了之后，我有一个特别大的感触，三人行必有我师。他们这种考虑问题的方式，其实我还是学到一些很好的点。我在这个跟他们俩的交流和中间的这个谈话中，要拓宽一些概念，我们不仅仅是一个医生和护士在看病，可能还有一些药物的研发，因为你没有好药，医生护士等于没有武器，那要怎么看病呢？不仅要有好的药物的研发人员也要有CRO CRC SMO这些人的帮助，不然临床研究非常难进行。所以我们一定要把这个就医的这个概念和过程要拓宽，不光是医生护士可能要扩展到一个行业一个团队。

 

那么讲到这个临床研究的设计，ⅠⅡⅢ期，就从我自己参与的一些临床研究来去找。我们一般接的Ⅰ期的临床研究，就是你觉得这一类病人没什么特别好的药物，或者是他这个药特别好，他能比你目前的标准治疗更好，那你就肯定要接受临床研究，你觉得你给病人能带来获益。而且我们在设计临床研究的时候，这个伦理是非常重要的，你给病人研究这个药物的时候，内心就要知道这个药，。因为我们通常肿瘤的治疗就是40%的有效率，已经算挺高的了，当然有的更好的药可能到百分之五六十，但那个不太常见。所以你接这个研究的时候你内心可能就已经知道这个药可能有百分之三四十有效率、反应率，这样的药物不仅是你容易接受，也容易被病人接受。所以这个临床研究设计的时候最重要一点就是，你一定要去跟申办方和药物开发的人去讨论它的机制。只要研发人员能给你讲到很好的机制，如果是在这样的一个机制下，这个药可能是有效的，那么你从药物的机制理解到了，然后你可能会更好的接受它作为一种临床的设计。

当然你设计的时候，其实这都是一串儿的事，就是你知道它这个机制，比如说我们接的就像张总的这个conher2的小分子，它既然有这个药物的机制，那你就会去说这样的一个药物你去针对什么样的人群，更好，你就会找到这个更适合它的人群来设计这样一个药物，这个是临床研究设计中非常重要的一件事。但是临床研究Ⅰ期研究相对来说比较难因为Ⅰ期我们要去看它的最重要的初期。那么是看它是不是安全，看它是不是有效，那么在所以在设计的时候你要为了给他一个特别安全的那个剂量，你要找到个合适的剂量，它这个剂量既要有效还不能带来特别大的副反应，那你到设计这个剂量的时候就是非常重要。所以很多的药物的研发人员就要研究这样一个过程。比如说我Ⅰ期的时候，这个药物我为了找到一个合适的剂量，这个爬坡的过程比如剂量设计的特别小，你就要爬很长时间才能找到合适的一个有效的剂量，这个也不太合理。为什么呢？就是那你最初的前面低剂量那组病人就可能会是暴露在一个虽然安全但没有效的过程中，其实伦理也不太符合。所以我们就尽可能的让这样的一个数量减少，尽可能找到一个合适的剂量，然后去往上找合适的最大的一个耐受剂量。另外一个需要注意的就是这个药物呢一定要嗯我，我们其实医生现在越来越就是跟药研人员打交道之后，发现我们也要有一个科学的态度来对待就，我们其实会跟他们去了解这个药物的暴露量...比如我10毫克的暴露量和20毫克不能是一个陡峭的上升，它一定是逐渐的上升，如果有陡峭上升的，那个药物那你这个爬坡就特别难，比如10毫克到20毫克，一下暴露量带来很大的毒性，那我们希望它这个暴露量是一个缓慢的PK，也就是这个PK的数据是缓慢上升的，然后到一个合适的剂量。那么我们在临床设计的时候，其实我们比较喜欢一种研究设计方案，以前都是三加三的标准的，但是如果考虑到这个，我们怕这个无效的剂量暴露太多人的时候，那么大家都在找一些新的设计的方法，包括这个设计boing或者是叫E3＋3，我自己现在接了一些临床研究，其实不是我们发明的这些设计方案都是跟国际大的药商和药企啊去设计，然后我们跟他们讨论是不是真的可以用，后来发现还比较合理。比如我们最近接了一个研究，它说如果这个病人嗯这个很低的剂量组，然后它没有什么二级的毒性，然后我们可能就会不会遵从一个非常原始的三加三，然后可能就快速跳过这个剂量，就进入到下一个剂量组。另外一个我挺喜欢一种设计就是，我一旦发现了这个药物在某个剂量组有效，我就在这个剂量扩展上一些，就不是遵从一个原始的三加三的这个标准，这可能也是一种设计的一种方式。这是Ⅰ期临床研究，我觉得还是有一些在执行层面上那就太多了，比如设计的时候，我希望特别精确，那个药研的人员肯定也希望特别精确，一小时、两小时，但是你要考虑到实际操作，所以我们特别希望给他一个窗口，比如十五分钟或多长时间的窗口，这样其实更人性化，也更贴合临床的操作，不至于造成一系列方案的违背。

 

然后对于Ⅱ期临床研究呢，我觉得可能我们会专注于Ⅰ期的扩展，如果Ⅰ期的扩展我们做得很好，而且这个药也非常有效，可能Ⅱ期就是扩大适应症或者其他的了。

 

可能就会直接到Ⅲ期，那么Ⅲ期的设计我觉得就有各种各样的考虑的方法。我觉得最主要Ⅲ期，我们要知道它的目的，就是因为我Ⅰ期已经找到一个有效的合适的剂量，而且它有效，然后我设计Ⅲ期的时候肯定要拿这个有效的剂量来做。那就有这几个目的，第一个就是它能上市注册临床研究，第二个可能就是扩大适应症，这可能是主要的两个目的。

对于上市，我觉得Ⅲ期临床最重要的就是找到适合它的人群，在这种人群中来设计一个Ⅲ期，这样就能更好地应用到这个药，一定要比现在的标准治疗更好，这样才能上市。

当然Ⅲ期研究就是它要去做一些扩大适应症或者是联合治疗，这个药联合另外一个药会不会比现在标准治疗更好呢？我们标准治疗一般就是standard for care，那我这个药比如是个a，那我认为我比标准治疗方案好，我上市了，但是有时候你这个a可能不比标准治疗好，但是加上另外一个药可能会超过标准治疗，那么这种情况下设计起来就相对比较复杂。那通常它要求是你这个加上标准治疗以后，至少这个a要胜过标准治疗，否则这个a就等于搭了这个标准治疗的车。Ⅲ期考量的事情会更多一点吧。

 

我们做了大量的临床研究，最终我觉得就是经过这么多年的临床研究设计中的一个磨合，我觉得这个临床研究设计的这个脚本，就如果说它是一个产品一个product，那它就是整个过程中最重要的一个环节，你一定要把这个研究设计到特别合理。所以我们经常跟申办方说，首先你这个药好，我一看前面毒性、动物、前期都好，然后我就来设计这个研究。这个研究设计的时候是非常仔细的。要每一个任何一个环节都得考虑。到比如说这个病人的人群，我们比如这个herme这个药吧，如果它是一个小分子，那么这组人群你就不能让他前期用过小分子，你说他已经用过了，我再用可能他效果不太好。你说我之前的单克隆抗体，比如抗褐度做的单克隆抗体用过行不行呢那你可能有的人会说哎呀他都用过抗褐度的治疗了你再用抗褐度的治疗他可能效果不好了，那么你就从机制去理解，它以前用的是单克隆抗体，那么单克隆抗体主要是是对于细胞包外的这个结合，就是肿瘤细胞包外的各处受体的一个结合。那我的小分子可以跨过细胞膜进入到细胞内，对于细胞内，也可以启动这个肿瘤的一个坏死的过程。那就是说你在设计临床研究的时候，就可以说我既往如果接受过单克隆可以入到我这个组里。这就是你在设计的时候，既给他一个合适的人群，又确定在你设计的时候，你就要确信我这个是有效的。所以我个人觉得我们跟申办方也好，跟CRO公司也好，我们一定要看入牌，入牌是最重要的。

那么经过这么多年下来以后，其实我们中心逐渐变了，以前都是我们跟患者说这个研究特别好，但现在就成了患者说你有什么研究吗，我想入一个研究，你看你有合适我的研究吗？就是进行了一个转换。就是因为科学的东西加进来，而且对病人的考量更多一些，那么你的身份也会被病人认可。

是的尤其是一个新作用机制的这个机理的药物，它刚上市的时候，它有可能有可能它的这个适应症的范围是窄的，那么它的市场导入期也会很相对更长，那么它突破它能够到大量的市场的学术去推广，去教育医生，教育患者这些都是非常挑战。但它其实有一个非常美丽的东西，就是它的这种药，它的生命周期是很长。那么为什么呢？因为它是个全新作用机制，它未来还有很多可拓展的。那么其实从咱们西达本胺来讲，T淋巴瘤那么还记得我当年，我们应该十几年前我们在一个会上聊的时候，当时你还问他鲁博士说你为什么要去首开一个这么窄的适应症，这个人数这么少的，我当时跟他讲，我说其实他的机制未来因有极大的前景，但是我们必须付出代价，一个一个去探索。当然在微芯的例子上来，它是有我们过去有局限，因为过去融资很困难，所以说我们不像现在的生物技术公司特别幸福，手上有好几十亿，几十亿的手拿来可以去亏损，肆无忌惮的去亏损，所以说就我同时可以做 5 个的 10 个适应的。因为微芯以前没有钱，所以说我们只能一个一个去做好。那么其实西达本胺就是很典型，那么我们T淋巴瘤，那么这个乳腺癌那么大家知道我们在弥漫大 B 那么弥漫大 B 的话，我们在一线治疗的这个 pivot 注册三期临床已经接近完成了。那我们希望年底或者明年初就可以递交新适应症的这个申请，除了这一块实际上是西达本胺，作为表观遗传的这个抑制剂的话，我们在近年在这个弥漫大B然有一类我们称之为双表达的人群中，它由于具有特殊的这种基因的突变，而这些突变是与表观遗传的通路相关的。所以说使用西达本胺能够在现有的精标准 archup 的基础上联合的基础上，能够让它的圈那个 CR 率得到极大的提高。所以说这就是另外一个这个这个延伸。那么可能大家也关注到了。我刚才谈到了，十几年前我们发现了西达本胺能够有效的重新去使得这个咱们人的这个免疫细胞初始化，能够激活那么初始化这个 nk 或者 T 细胞对于抗原的反应。对于这种这个肿瘤细胞的这种额外所以说这是一种这个免疫治疗的一个非常重要的手段。因为我们知道现有的这个 ici 这种就是这个 Email checkpoint 这个抑制剂，它的单药在这个广瘤种，它的单药的有效率大概 25% 在 30 左右或者 25% 左右。所以说我们有很多肿瘤，很多的患者不能得到获益。但是根据我们的合作伙伴在美国开展打那么基于微芯我们早期的一些研究，那么我们可以抑制我们可以抑制 mdsc 我们可以这个激活 nk 激活 CD 发T细胞对吧？所以说这一切都是把这个免疫逃逸，我们能够把它避免掉，我们能够把这个免疫抑制微环境，重新把它变成这个抗肿类的免疫杀伤环境。所以说我们做了在几个实体瘤中的这个临床，那么效果到目前我个人看临床数据应该联合其他版在黑色素瘤处取得的临床疗效和持久性应该是所有组合疗法中最好。所以说这个也是我们目前在合作伙伴在美国欧洲正在开展的全球中心营销实验和微芯目前我们跟斯鲁迪跟百济神州 PD1和 pdl1 网联合用于肺癌未来或者用于其他的实体瘤的进一步的拓展。所以说从这个例子我们可以看到，那么其他版从这个T淋巴瘤， B 淋巴瘤甚至到更多的血液肿瘤、白血病等等。那么进入到实体瘤，那么实体瘤作为一个这个转这个复发转移的手段，那么进一步对于实体瘤，那么又作为一个能够有效去抗衡免疫沙漠对吧，这么一种有效的使得这个 ici 能够发挥更广泛作用的一种联合治疗手段，覆盖更为广泛的这么一个肿瘤适应症。那么最终使得这么一种全新作用机制的药物，去真正提供与所有上市的这些治疗药物不同的作用机制，带来不同的临床获益。解决现有遇到临床困难的一个全新的治疗选择方案。所以说这其实这个就是原创新药最美丽的地方，当然它的过程是艰辛和漫长的。

好，我这样讲其实当我们想去利用一个新发现的一个蛋白，一个酶一个受体我们往往比如在这个 nature science seal 上，我们看见别人发了一些新东西的时候，我们可能都说很多人会比较天真的说，可能这些我都可以把它用去做靶点对吧。事实上很多人目前的实践也是这么，只要 nature 尤其是做抗体的人，只要 nature 发了什么东西可以做，可以去做抗体他们一定去做，后果是基本上后面就一个接一个的就失败。实际上我们就要回答一个问题，什么样的这个蛋白功能蛋白，它是可以变成为一个药物靶标治疗靶标。这是第一个问题。第二个问题，什么样一个新发现了这种功能蛋白。好，他能够成为靶标过后他能治疗什么病，他能治疗什么病对吧？好，然后接着知道第二个问题的时候。第三个问题，好，她能治病了，能知道能治什么病了。那么它比已有的治疗手段是否可以提供一些唯一一样的角度？如果这么一种机制的出现，它与已有的治疗的手段相比，它可能带来什么额外的获益？其实核心就是问这三个问题，但是要问这三个问题其实就需要站在更为宏观的生物学立场，去对疾病的生物学的基础和可能的药物分子带来的作用，能够通过实验数据观测到。那么怎么观测到其实就是我刚才讲的。那么，一方面通过探针分子这个化学分子，比如说他病类药物，比如说我们 DTP 4 的抑制剂、 sq 2 的抑制剂等等，因为它们已经有了明确的作用机制。那么我通过这些小分子，我把这个小这种小分子扔到一个细胞模型中去，他就会引起无论是直接引起间接引起二级四级的间接引起，它永远会引起全基因组表达的变化。那么这些变化哪些是跟疾病治疗的分子病理的基础是一致的，哪一些变化是跟药物不良反应的基础，我们称之为分子独立学的基础是一致的。那么就可以通过科学的这种数据挖掘的评判得出结论。得到这个结论过后，当你在这个同样的系统中把已有的治疗药物也扔进去，也获得它的全基因组表达的时候，这样话你就可以非常好的把已上市的药物、失败的药物和我们不知道的功能计划开发的药物放在一块儿，看，它在对整个这个基因表情变化的影响。那么这些变化的影响哪些是与什么样的疾病的治疗的，是它的那个分子药分子药理是相关的，哪些是跟它的分子毒理相关的。那么这样的话我们就会得到一些好和不好相似和不相似的地方。那么最终我们就回答了一个新的功能蛋白是否可以作为一个药物靶点人治疗什么病，与什么信号传递相关，与现有药物比是否有改善有提高，差异化在什么地方对吧说就这个道理。那么同样把这种技术运用，当我有一个未知功能的新的蛋白分子的时候，我通过把这个蛋白分子过表达，刚才讲了通过 trans 禁转基因，那么或者是把功能蛋白的基因给它敲除，让它不表达，这个时候我们都会改变整个的基因表达的变化。那么这种变化在这种大的数据收集的同时，我就可以知道我这样过表达我增加了什么信号传递，如果了，我缺失了什么样的信号传递。那么这些传递是跟哪一类药物相关，跟哪一类疾病的分子病理是相关的。我就可以推测这一个靶点可能对什么样疾病的治疗是密切相关的。所以说在今天这就是所谓的化学生物学、网络药理学，多价药理学，其实讲了名字不同都是一个道理，那么就是这个技术好，所以说这个做的。那么当然更为我不知道我还有没有。你现在可能这个问题就回答到这儿，也许待我比如讲是怎么会对分子设计去影响它，改变生学功能，达到疗效和安全性的平衡，可能是另外一个问题了，我现在就打打在这到此为止。