挺好的，其实经皮给药这个大的一个分类了，因为现在他有他的一个独特的一些优势，尤其是他给药的一些这个药的性质，我可能知道最大的一个好处，药物的它有一个给药的那些优势，尤其是对这个注射或者是一个打针是不太方便的情况。我们要讲那个如果说普及一下非常简单是吧。那么经皮给药者首先最大的好处它是一个避免首播效应甚至是胃肠灭火，这是一个优势。另外一个它避免胃肠道对药物的影响和胃肠道的副作用。那么另外如果说要普及这些东西，比如说药物的血药浓度稳定，避免这个就是分骨的效应增效减毒。另外毕竟他不用打针，他用药比较方便，顺应性强，可能这也是个优势，特别适合于这个老人和儿童和这个失智的患者。那么它也可以实现了这个局部给药，就是在降低药物的全身的毒副作用，这也是一块。另外它也可以作为全身给药，那必要的时候还可以及时的停止给药，说他把这个贴剂给拿掉。

 

所以从这个角度上来说，经皮给药来说，它可以这个相对生物利用度来说可能比注射的可能会低一点，但是它对化合物的性质尤其是理化性要求还是比较高的对吧，当然他也存在的一些潜在的就是皮肤刺激性和过敏性的一个风险。当然他做的过程制定研究的过程的工艺，质壁研究的过程比较复杂，说这技术难度也比较高。那么我们来讲这个经皮给药，它有很多的给药这个途径，给药的方法，给药的制剂，还有一些贴剂和这个凝胶贴剂。甚至以来我们来讲这个贴剂和这个贴膏剂它也是不一样的，说要点，这个也是给了新的一个概念。那么有个贴剂的话和贴膏剂最大的区别就有没有膏状物，如果没有膏状物的话，它就贴剂有膏状物的话就变成了一个贴膏剂。那么贴膏剂里面最重要的一点说就是凝胶贴膏，它用水基本上是用水甘油还有凝胶等于做成的一个贴膏剂。那么这个产品相对来这一类，它的剂量可以相对比较大一点，然后对小分子药物可能会有很好的一些试药。那么我今天要讲那些这个贴膏就是凝胶就是可溶性微针，这个制剂实际上它有一个最大的好处就是对大分子药物的这个穿透能力就是吸收能力会大大增加。那么这是一个优势。当然我要讲还有他们很多一些凝胶贴膏的它的优势，它更有更多的一些好的方法，比如说它现在它舒适对吧，它贴的时候它透气可以，揭下来是没有疼痛感，不像那个那种膏药时候贴完以后，它这个很疼痛是吧，还也不可以重复使用，它皮肤它也没有残留，它接触到汗液也不会影响。那么最重要的它这个制备当中它也没有这个有机溶剂。所以这个我们可能是在作为凝胶贴膏的这个优势。当然它生产过程中它不用有机容器，这个环境的污染也会少。当然它这个载药量比较大，用这个我一直在强调说我们有些药到底选择这个水晶胶贴膏还是微针，还取决于它的载药量有多少，可用于水溶性的药物，也可以用到脂溶性的一些药物这一块。

 

那么另外一个就是这个处方中含有水分比较高，这个水平要切高了是吧，它这种对这个角质层的软化，对它的吸收都是有效果。那同时最好这一块可能还是一个刺激性的问题，过敏性的。那这里面有多种的，我觉得是根据我们后面的性质和用药的用途可以选择不同的机型。好吧，我先简单介绍一下这种情况。

我们讲就一般的这个小分子的，这个药物的脂质体制剂呢，是LNP的一个圆的，中间是水，叫做Liposome。是水的就叫Liposome，中间比方说是脂质，就叫Lipnanoparticles，这个脂质如果是固体的话就叫Solid Lipnanoparticles，如果是，有可能是有一点液体的话，也可能叫脂质乳脂肪乳啊之类的也是会叫的，但是他的那个外面的那一层，就是他的Lipid，所以是基于Lipid的一个大概是纳米，100纳米左右的一个粒子叫做LNP。那对于小分子药物来说呢，其实我们就是把他包裹在这个，我们是希望把他包裹在水相里面，因为她从水相，就是从中心的地方，出到外面去，他有个控释过程。就是她不那么容易被释放，所以呢我就可以利用这个，这个包裹的，改变他的PK啊，就是他的药代动力学啊，他的组织分布啊，那抗体呢，我们现在做的抗体脂质体基本上是在膜上面的，就是这个在膜上面主要是为了靶向特定的就是说这个脂质体他在体内循环，循环了碰到他的靶点的时候他会结合，通过这个抗体结合到他的靶细胞上面去，这个是抗体脂质体。那mRNA，或者是以前的DNA呢，他因为他很容易被降解嘛，所以说我需要用一个脂质把他裹起来，就是把她揉巴揉巴捏成一个汤圆一样的东西，但是外面还是脂质，就是因为外面还要用这个脂质来帮她这个保持它的圆的这个东西，那中间就可能是各种各样的脂质分子和那个的complex跟DNA，RNA的组合物。我们也叫lippleplex就是libid complex，那现在都叫做LNP了。所以这三样东西他们包裹的这个结构，它的原理都不太一样，但是从外面看它都是个圆。然后我们一般如果注射的话基本上就是100纳米左右，不能再大了，再大了就会就有可能堵。所以这个可能从外面看长得会比较像，当然抗体是在表面又长了一些东西了，这个LNP基本上就是这样的一个结构，那它的作用也不一样，因为每一个药物它在不同的地方释放，它的作用都不一样。所以作用也不一样，我等一下再讲。

首先是这样，我觉得那个目前的话我们在做的过程当中，其实你这个差异化或者是优势的话，其实真的是在临床前有时候能够发现一些差异化甚至优势的地方，但是在临床上能不能重现其实一定要到临床上，特别是在探索性临床实验的时候要得到验证，而且这个相当于是重现你临床前的部分实验，在这个过程当中才能真正的把差异化做出来。但是现在的话我觉得我们在开发的过程当中也是有幸，看到在临床前的话，在我们这个候选物在痛脑的活性上其实是具有一定的这个明显的优势的，但是在临床上能不能呈现其实我们现在还在这个在准备刚开始这个扩展组的时候，就准备多去专门有一个组会入组这个脑转移的患者。那么到底效果如何，还是要看最终的结果。但是根据前期的话，比如说像MG510他相对这个化合物的话，其实在临床前的话他们数据已经公开已经披露他的痛脑活性。在不是很好的情况下，其实入组的16例脑转移的患者也是看到了这个两例CR而且14例SD总体来讲还是对于他临床前效果不是很好的，这个候选物能达到这样的结果还是非常不错的。但是目前其实KRAS这个抑制剂最大的一个痛点，其实用的时间不是很久的情况下就会产生耐药，它这里面的耐药其实对比较敏感的这部分人群，比如说肺药细胞性肺癌甚至胰腺癌，它单药其实就是比较敏感，效果就很好。比如说在这个肺肺药细胞性肺癌的情况下，不管是这个MG510还是RTC849，它这个 orr 都能够达到百分之三十几甚至百分之四十几，然后那个 dcr 基本上都是 80% 多甚至 95% 以上。而且那个胰腺癌的话，它单药的效果其实会看到了更好的效果。像这个MRTX849，它这个orr都可以达到百分之五十，然后DCR是达到了百分之百。这仅仅是单药的效果。但是不过他们很大的一个痛点就是硬过一段时间以后很快就会耐药。真对这两个敏感的这部分流转。那么还有其实更大的一个痛点就是不敏感的那一部分。比如说截肢肠癌，它有对KRAS这个原发性的耐药，他本来单药就远远的比这个肺小细胞性肺癌和胰腺癌要差。这个重要的原因是因为结石肠癌当中有很多这个EGFR驱动的这些患者。这些基因出镜的患者以后，他的KRAS是处在一个KRAS和GTP结合的这样一个状态。但我们现在所设计的所有的KRAS及12C的抑制剂，它必须是结合在G12D的就是T KRAS GDP的这种状态下，它才能够去结合才能够发挥作用。那么这种原发性耐药的克服也是比较困难的，特别是单药是比较困难的。我觉得针对这个原发性耐药和给药以后的这种继发性耐药，这两个是最大的痛点。怎么样解决这部分痛点其实有不同的思路。一种是早期的这种进一步开发二代的产品，这个难度其实比较大的。但是同时还有一种就是在做这个联合用药，而且在联合用药选准了被联用的这样的一个产品以后，其实目前在临床探索性阶段已经有了非常好的积极的效果。举一个例子，比如说那个UAT 849和诺华的SHP2 TN 155合作连用在有一例患者当然他有很多的这个其他的数据，有的公开了，有的还没有公开，但有一例有代表性的患者，这例患者是17年就是一个肺药细胞性肺癌晚期的患者，用了各种疗法，七种不同层的疗法全部都耐药了。而且这里面比如说用了新辅助化疗，用了PD1用了这个甚至用了在PD1加这个Mac然后用了这个，然后也用了KRAS然后还用了这个SHP2加mac，然后这所有的疗法全部都耐药了。但是即使在这种情况下，而且他已经用了MG510的临床实验最终也是那样。在这么特别特别末端的这样的患者当中，那么又用了KRAS加SHP2而且SHP2它只用了。是个死计量，因为SHP2有它自己的这个优缺点，我觉得待会可以再深度的交流一下。其实SHP2如果开发的好的话，它是一个未来潜力非常大的，比KRAS G12C的这种抑制剂的价值要大多得多的一个产品。但是这样连用以后，其实只用了三个塞口，它的肿瘤就消退了60%。而且现在还在继续用药的过程中，我觉得这些临床方上的积极的数据其实给了我们很多思考，然后我们怎么样去做出差异化，怎么样的真正的能够把已有的产品或者是内部的产品或者是和外部的这种合作做到最优的这种组合能够使更多的这种患者获益。这一点我觉得是值得更多的这种临床前的专家，还有转化医学的同事，包括我们临床的开发的这种同事和专家去深度在一起，共同的去探讨，还有更多的我们的这种，我们的这个临床医生能够有更多的这种指导，才能真正的把这些产品的价值发挥到最大化。

这个话题其实不轻松，唯一轻松的话就是说乙肝这个研发就不那么内卷，就是竞争者相对来说还是可以数得过来。这方面我想的话就是国内，这个国际其实也有很多大公司有一些玩家，也包括一些传统的这个bigfarm。这里面我大概讲的话就是，其实从作用机制的角度来讲就是可以把他分成两类，一个是直接靶向性抗病毒DNA,还有一个是免疫调节，实际上是免疫调节，就是免疫激发。这里面的话，基本上可以把这些公司分成两大类，一类呢是怎么说呢，好多东西都玩不同的modailetei，我们说呢，你是影响这个乙肝本身靶点也没多少，她很多就是不外乎要用些宿主的因素要掺进去的。就是说从DNA，DNA的水平，现在应该没有实质性的临床前阶段的，就是比方说可以影响cccDNA的或者说涉及到DNA的这个编辑的这个其实到现在很不成熟。如果说谈到这个说RNA这个水平的话，一般来说就RNA干扰，投资界比较看重的这个就直接是通过sRNA就是小核酸把那个表面抗原那个当然也就是会影响到这个DNA啊，就是这些包括一些别的病毒的这些蛋白取决于这个设计的话，这个小核酸领域的话，也有很多，主要我想的话是大公司的话主要是从小公司买进，比方说我的老东家罗氏，这里面有布局，这个强生的话应该也有，这是这个。包括国内的其实也有很多公司，这里面就是一些包括这些wow和腾盛博药这个合作，这里面就是做小核酸的。谈到这RNA了还有一点就是抗体，就是蛋白这个水平，蛋白的话一般的话就是长效抗体，就综合性抗体，这个国内也有几家公司做这个，国际上也有，ok，这个国际上的话，现在的话我们以前说的是那几个长效性的抗体的那几个公司，传统的东西包括GSK那个在里面做，但是后面他们应该是逐渐的退出了，就是这个方面。然后呢还有像一些，GSK当然以前他也玩这个ASO，那个enterses，那个寡聚的这个东西也有在做。这个好像这个 allegos前两天刚好也有新闻爆出来，这个allegos有个ASO效果不太好，ok这是一块。还有呢一些方面的话就涉及到一些小分子了，ok这个小分子的话就是基本上也有多种策略，一方面是针对这个病毒靶点的，比方说我们说的这个衣壳体，这边有很多的一些公司在做。包括大公司吉利德，包括assembly罗氏强生，强生这两个有相当多的一个针对衣壳体的一些布局，国内也有很多公司。你刚才提到的广生堂他们也有做，这是四川的科伦，东莞的东阳光，上海这边的话也有一些公司做这个东西，包括齐鲁，齐鲁实际上是也是从药明康德拿那个这个分子，当然包括齐鲁那是sRNA，当然还有很多小分子针对宿主蛋白的，就针对宿主的话基本上就涉及到基因的调控了，但现在是好像进展不是蛮好 ，还一块呢是涉及到免疫调节，免疫调节这一块的话也有抗体的那个份儿，我那个PDL1，罗氏当然也用PDL1，格力用PDL1的小分子，也在做这个Immune checkpoint，就是，就可以说是免疫刹车了。还有些像亚盛，亚盛的话做IP的这个，有小分子，其实一定程度上讲也涉及到一些这个免疫的调节和基因的转录这一块儿。这个当然还有一些其他别的一些作用机制。我想的话就是这个基本上以大公司的这个大公司的这个角度上来讲，总结一下，说解大公司他们是作为一个通吃，说从RNA抗体各种小分子各种技术，包括那个我们说的前面以前说的干扰素，干扰素现在还在用，说一定程度上讲这个联合也在用。当后包括一些的，这里面的话也有好几个东西都上的，也有说是平台型的这个公司这里面来做很多的布局，玩家的话大概其就是这么分的。

Ok，是这样的，那个在KRAS四十年前就发现的这个原癌基因以外以后就一直没有成药，最主要的原因是因为这个蛋白他的三维结构没有合适的这种位点，就没有这样合适的结合口袋，开发起来是非常难的，那么目前已经成药也仅仅是KRAS突变的某一个类型，就是目前成药的只有G12C，G12C的话她有一个，因为G突变成C以后有一个巯基可以形成这个共价键的理念，那么就通过共价结合形成小分子，然后形成一种非可逆的抑制剂。然后通过这样一个新的作用机制来产生了突破然后最终有成药，有POC验证，现在也已经进入到MG510已经获批，作为非小细胞性肺癌及12C突变的这个适应症已经获批。同时的话也有更多的这个公司在做这方面的工作，比如说MRTX849已经到了NDA阶段，那么中国和其他的这个国家现在也有多个产品进入到临床阶段，但是这里面的话，当然也会有很多挑战，比方说G12D，G12V还有G13位点的这个突变包括第六与第一位的位点的突变，这些突变，现在目前已然没有比较好的药物的开发，但是比如说G12D已经有进入到这个早期研发阶段的这个产品，、但是呢也存在着，怎么说呢，就是说因为她涉及的不是这种非可逆的，然后是可逆的这个抑制剂导致了，再加上它本身对D的来讲，它本身是有那个游离氨基酸的，就导致了他没办法口服，其实也存在着这个难以突破的这个难点，那么目前G12V已然没有好的办法，就现在还没有相关的这样的药物，甚至说早期的这种临床前的相关的报道或者说突破已然很少，目前针对，单纯针对KRAS主要是这种情况，但是针对这种广谱的，比方说KRAS这样的理念，包括上游的这个SOSY，SHP2的这个的一个开发，我们就是作为未来，KRAS其他突变位点，产生一种效果，现在也已经有一些前期的这个探索，或者说SHP2现在全球已经有两家，产品也已经进入临床Ⅱ期。但是丹药的效果已然是不好的，那么未来可能还需要更多的，不管是联用还是开发更特异性的二代的产品，都需要进一步的去，有更多的基础研究，再加上我们的这个临床前的更多的机制的研究再加上后续的开发才有机会把现在的这些难点，产生一个又一个突破，主要KRAS的情况是这样。