这个我感觉您问的说这个做基因药物的时候，它的要素的整个考量。它的上游设计构建这一块，其实它包括了五个层次，一个基因药，它的专利、它的技术构成是五个层次，那在我们 1998 年那时候就把它总结出来了，最核心的是什么呢？说这个病是什么病，哪个基因坏了，我用什么基因，因此它的核心是基因。那么基因可以有这个层次上可以有多种考量的。 刚才我们说的基因编辑、基因替代、基因加成等等的，具体来说涉及到 cdna 也可以是人工改造的 cdna ，把它做各种变化。你比方说像 DND 这样的基因药物，它Dystrophy这个蛋白多大，但它最终把这个Dystrophy把它变成 mini Dystrophy ，然后把它塞到 AD 里头去了，然后把它做进药效果也不错。对不对？人工改造了，截短了，把一些这个结构域、核心的结构域给它加成到一起，最后让它能工作缩短它，这个人工改造很重要。另外的话反义核酸、核酶等各种各样的都是在治疗基因里头去起作用的，这是第一个层次，叫做治疗基因。

 

第二个，是它的基因的表达的系统。这基因表达系统里头其实说白了，它首先是利用了这个病毒的顺式作用元件，其中首先就是启动子，而且天然的启动子种类多了去了，另外的话是人工改造的这个启动子，各种组织器官细胞类特异性的启动子，这个基因药物的设计中非常重要。不同的启动子，它的启动子的强弱程度不一样，它的组织细胞、它的特异性的这个不一样。

第三是它的增强子，也可以人工改造的。另外的话还有各种的调控序列。比方说你表观遗传学里头，你可以用各种的调控的东西，你想抑制它的免疫性或者说让它在特定的细胞里头不表达，那我就这个给它加一些调控放到里头去，这个全是我们管它叫做它的基因的表达系统里头用顺式作用元件去起到作用，说白了，它是整个基因的表达框。expression box 或 expression unit 在这个里头的考量，这是第二个层次。

 

第三个层次是你的基因的载体。你这个载体里头包括了你比方是你复制的包装的必须的这个元件，复制的起点，包装的信号、末端重复序列等等这些全在这里头。那这些东西是哪来呢？原来那个病毒天然类这一块的，你需要反式提供给它的，比方说像 AAV ，你 AAV 里头的最后做成基因药里头的治疗基因加上启动子后头的 poly（未知） ，中间再有各种增强子调控序列以外，这个基因的表达单元两端就是 itr ，AAV天然的序列itr，倒转重复序列，那它的病毒天然的基因外壳蛋白编码基因 cap， 然后它的调控类基因 rap ，这两段基因到哪去呢？你需要利用辅助的质粒或者辅助的病毒反式提供给它，但它不参与你的整个基因的编程，它只是提供它的表达出来的这个蛋白发挥它的相应地在病毒包装的作用，生产病毒时候的作用，而最终治疗这个疾病的只是它里头的带 itr 的表达单元，这是第三个层次上。

 

第四个层次是基因的导入的系统。那基因的导入系统里头，其实说你要利用一个病毒这个外壳，最后把它转到特定的组织细胞里头去发挥作用。那这里头就刚才我们说的病毒载体还是非病毒载体等等这些，甚至是人工改造的这些东西，人工的包装这个产物。

 

涉及到 AAV 的话，各种不同的血清型以及天然的突变型，还有人工改造的，像王刚博士它们做的这些东西很有价值，千万别小看这一块儿，这一块这个内容，它是决定了你的这个基因药的有效性，以及它的副作用，以及它的这个效价成本控制的最重要的一部分。王刚博士它做的工作做出了新的好的 AAV 外壳的话，那么它就可以把原有的基因药物把它从 1.0 版本变成2.0 、3.0、 4.0不断升级。而且我可以大胆的预测未来的基因药上市以后，每两三年会有新的一代的2.0、3.0的不断升级换代类基因药对同样一个适应症、一个疾病做出来基因药，即便说里头的基因，它的表达单元，它的启动子等等这些我就完全一样，仅仅是改个外壳，它就有可能大幅度的提高变成二点零三点零的版本。这个很重要，比方说我举个例子，刚才我们说一些副作用，其中像 dmd 这个基因药用 AAV 的前面就有这样一个一个项目就被终止了，为什么？病人死了，为什么会死？肝损伤、肝衰竭死掉的，它为什么会肝损伤、肝衰减？我可以理解说其实它 dmd 这个Dystrophy， mini Dystrophy这个蛋白它应该表达到了横纹肌细胞里头、骨骼肌、心肌、肋间肌等等这些横纹肌细胞里头，它不应该在肝细胞以及其他的平滑肌等等的异位去表达对不对？但是它既然出现了肝损伤，虽然它现在没有给我们这个公众更多的死因的病案分析，这些报告我们没看到，但是我可以判断它的dmd 治疗方案里头 mini Dystrophy 这个结构蛋白它一定是在肝细胞里的异位表达了，然后从而造成了肝损伤，有没有问题，太有问题了，这个问题在哪儿？ AAV 外壳，然后第二个就是在它的启动子里，你就应该用一个横纹肌特定的启动子、特异性的启动子，你不应该让它在肝脏表达，那我怎么样能让它不在肝脏表达呢？

 

第一个，启动子的特异性。第二个，这个调控序列用表观运算学去干扰它，我让它在肝细胞里头不表达，这就是在这个外壳等等以及启动子等等，还有这个调控序列这一块起的作用，这是第四个层面上基因的表达系统，这个基因内载体、基因导入系统。 第五个层面，最后一个层面怎么用这个药，我是静脉注射，我是肌肉注射，我是玻璃体腔注射等等很重要。比方说现在Zolgensma，就是治疗 SMA ，200 多万美元，它现在是静脉注射。当然它到中国来的这个临床方案现在已经在招募病人，那它现在要做的是鞘内注射。我们锦蓝基因做的是什么？鞘内注射。所以说一个基因药它的设计在分子设计上包括这五点。但是基因药的设计绝不仅仅是这些东西，基因药物就是以终为始，最终你是希望治疗的是什么病，这个病它主要是在哪个器官里头、哪个细胞里头的。那么我用什么样的 AAV， 我用什么样的启动子，我怎样去调控、我用哪个基因，然后我是怎样去用注射方式，静脉还是鞘内，AAV 9 是它能够穿透血脑屏障，但是我直接也打到鞘内，效果会更好，对不对，你要全面评估这个问题，它绝不是说单一的一个考量因素。

刚才有一个朋友说为什么说得载体者得天下。其实这个话最早是吴教授说的，它说了三个得天下，一个是得载体者得天下，第二个是说得人才者得天下，第三个是说得人心者得天下。这三个得天下说它很重要。

第一个，得载体得天下。因为你做基因药，无论是设计还是说最后生产，你都离不开病毒宅的系统，而好的病毒载体系统，它不仅是质量的问题，它甚至是你的成本控制的问题。刚才也有人问基因药它的成本等等能不能降下来这些。比方说 AAV ，你要想这个能够把成本大量的降下来，单个细胞能生产多少类 AAV 病毒颗粒这是决定性的。比方说一个病一个细胞里头能生产 1 万个 AAV 病毒的颗粒，而且这 1 万个病毒颗粒里头空壳的非常少，都是实心儿的，这是质量。第一是数量。那么你生产一乘10的四次方个病毒颗粒跟我生产是 9 乘 10 的四次方，这里头有 9 倍。如果我一个细胞里头生产 10 的 5 次方的病毒颗粒，那我们之间就差一个数量级了，差十倍甚至几十倍，这个是很可怕的一件事情。第二个就是我的规模，我生产的规模能有多大？你比方说国内有些这个团队做 cdm 的，它认为我能生产几成10的 16 次方，在 200 升的发酵规模上，用这个 293 细胞三质粒共转染的工艺生产出这么多，可是这个 200 升的这个规模，按理说应该生产 N 乘10的 17 次方，病毒的颗粒才算相对比较好的这个规模生产10的 16 次方，那肯定是不行的，得生产 17 次方。那么 2000 升的这个罐子应该生产多少呢？生产 N 乘 10 的 18 次方的 AAV 病毒，而且我说的病毒不是初步的病毒，而是最后纯化出来的实壳颗粒，特别高的符合质量要求的病毒。

 

所以这个是由什么决定呢？你的单细胞 AAV 病毒的生产效率是由你的载体系统的优劣性决定的，你的设计好不好，你的 VP 1 VP 2 VP 3 它的比例，rap跟 cap 它之间的比例等等，这些以及这个病毒的感染的效率、moi这些东西都紧密关联。说回来，载体系统决定了你的单细胞的生产效率。那么说用哺乳动物细胞生产 293 的生产好，还是用这个腺病毒作为辅毒，甚至是双腺病毒，完全不用质粒的生产好，还是用单纯疱疹病毒作为辅毒，然后这个稳定细胞株的好，还是用昆虫细胞杆状病毒的 AAV 系统好，这里头要综合去分析，最后得出一个好的方法，你才能够说我用这个最经济的规模生产出质量最高的，然后我的成本是最有竞争力的，最终才能让 200 多万的基因药物下降到几十万，患者能够用得起在这儿，所以这叫得载体得天下。

 

第二，得人才是什么呢？说刚才我们也说了，我们基因治疗是一个新的行业，我们所有的从业人员绝大多数的原来都没有干过基因治疗，它们做抗体的，做别的东西的，没干过这个东西怎么办呢？来了以后我给你培训，管你是本科的硕士的博士，你来了以后我们大量地给你培训，然后要让你尽快地能够掌握。所以现在也有一些行业里头不太好的一些现象，有些公司到处这个恶意挖人，这样的不好，恶性竞争对不对？我挖你的人，你挖我的人，然后这个弄来弄去，最后都不行了，这是得人才者得天下。

 

叫得人心者得天下，得的是谁的人心，老百姓的人心、患者的人心，你要切身实地的要去为患者去考虑，考虑它的福祉，考虑它的未被满足的需求。而不要说成为一个钱串子，一天到晚考虑的就是挣钱，假如说一个公司就沦落到只是挣钱的话，我觉得挺可悲的。

实际上这个做基因治疗，跟做其他的药物有什么共性的话，第一你先要概念验证，立项完了以后你验证了，然后你通过早期的对你的疾病的发生，它的疾病的致病机理，然后这个致病基因是什么你要搞清楚，这都是属于科学的问题。然后这些问题搞清楚了，你可能说你建立一个动物模型或者买一个动物模型，然后在这个动物模型上、疾病模型上头然后去做测试。当然了之前你可能要在细胞上的去做它的有效性研究，然后做动物模型的有效性的预实验，做完了以后如果说它确实苗头不错，那么你要全面的去评估这个东西它未来的成效性的可能性。然后你在有效性的预实验过程中所发现的潜在的各种问题，甚至你要用药的用量，这些你可能已经初步有一些理解了，再有我的药物怎么去注射，我是静脉注射，还是说我是鞘内注射还是局部的，还是怎么样给药的，你要做设计的。

 

其实做一个新药研发的话，它绝不是且做且向的过程，而是说从开始你就要去全面的去设计，药物是源于设计的，等到你发现后头出现什么问题的时候，你再倒过来，那你花的时间钱，有限的资金、机会全都浪费掉了，你回头再倒，在基因药里头简直是不可能的，化药也一样，蛋白药抗体药都一样，这些是有共性的。

 

但基因药里头它跟其他的药不太一样的是什么呢？尤其是单基因缺陷遗传病的基因药，它原理验证是非常的明确的，这个基因缺陷了然后导致这个病，我把缺陷的基因给搞定，不管是用什么方法搞定，替代编辑，还是说是加成等等的，我反正把它搞定了以后把这个病给治好。 那么我在动物实验里头去做，做完动物实验以后，然后我去做安全性评价，体外的体内的遗传的急毒、肠毒等等的遗传毒各种的，生殖毒你全部都做了，做完以后没问题，你按照这个要去报药类方式去做了，然后你就进入到了这个要去做 pre IND 的准备，那就要跟这个 cde 打交道了。

 

那跟 cde 打交道，你打的是什么交道？你打的是跟中国的药政，或者说你要中美双报，中欧双报、中澳双报等等的。你打的是法规，是药政、是政策，从这些要全面去考虑。那你要用好方方面面，然后到达了IND，它许可你上临床。而这个过程中你跟临床医生怎么样去配合，你跟临床前的 CRO 怎么配合的，你跟临床 CRO 怎么配合的，这些实验方案过伦理，然后这个实验的设计，终点是你的最终怎么确定，一步一步去做，遵守规范，然后抢时间，同时要充分照顾到患者的利益等等，你要考虑的问题绝不是一个单一的技术问题。如果说你仅仅就是一个技术男或者是一个搞技术出身的，你别去搞药，那是会死人的。搞药绝对是世界上最复杂的一件事情，可能比治理一个国家都不会更容易。做药的话它确实是一个全流程、全过程方方面面需要综合的一个事情，需要大家共同努力来做，而且它也绝不是说单纯的药厂，新药研发企业自己就能干的事情，临床大夫、临床专家起很大的作用的，甚至包括早期的药物的想法，谁最理解患者的需求，除了患者自己他有这个需求以外，但是他又说不出来，我究竟是怎么回事儿，那肯定是临床专家，医生是第一个发现这个病，这样的这个病人有多少，它们的困难在哪里，它们是否这个有未被满足的临床需求，然后它们提出来我想开发这个药。

 

当年的话 2010 年，李斌主任他就是这样找我的，他说你，我也是医生，我现在就有这个病人 ND 4基因缺陷的，那么你能不能帮我把这个药设计出来，我想把这个患者给治愈了，我没钱，反正你帮我把它弄出来。最后我就砸锅卖我也得做，就这样就做。所以我说这个做药是一个大家共同来做的，这里头整个流程过程中， CRO 、CDMO 、临床CRO，各种的要素都要成参与进来，甚至你的仪器设备，你有些指标，尤其基因药物这里头全是新的，这世界上在我们之前没有人干过这些事情，那么你的仪器设备、你的检测等等的某些指标，你能不能够合适呢？你今天合适，你明天还合适吗？药政整个的规则标准，在不断地前进过程中，你的技术，你的仪器设备你就得跟器设备里这个设计生产厂家之间，你要去沟通。比方说前一项我有一个这个客户里头，它们这个需要做 CAR-NK 的药物开发。那么说究竟是用腺相关病毒还是用腺病毒还是用质粒 DNA 来做呢？后来我就说，那你的这个 NK 细胞你可以大量的去做的话，那么你能不能说跟做电转的设备厂家，让它给你做一个大规模的电转的仪器设备，那我就用质粒一次性地把上千人的所需要的 NK 细胞把它用质粒直接电转进去，那成本最低，效率最高对不对？但是过去在我的记忆里头没有这种大规模的这个电转的设备。

 

前一天我去这个上海开会，我发现已经有些厂家开始琢磨这种大规模的电转，这就是需求，大家是共同的都在努力的要去推动这件事情。所以做新药研发，那真的是一个全流程的一个综合性的活，大家要共同努力来做的，谁都很重要，缺谁都不行。

第一，在回答这个问题之前，首先说做美国市场，必须有一技之长你才能去做，否则的话你在美国是挣不到钱的。然后要么你就在某一个剂型上非常强，比如说现在像口服混淆液，这一类实际上竞争并不是很充分，但是口服固体制剂肯定竞争非常充分了，除非是你做一些高端缓控释药品。当然了缓控释实际上来说实力很强的，基本上十几家，十几家基本上也够了。所以说你还是要有一技之长，没有一技之长的话，我觉得想做成美国市场，现在美国市场挣到钱是很不容易的。

 

然后在美国选择自营和代理，这时候你计划既然打算做美国市场，这时候你就知道自己的一技之长在哪，知道自己一技之长在哪的时候，你再选择是做自营，还是做代理。总体的建议还是大家进入美国市场的时候，以代理为主。因为自营的话并没那么简单，目前在美国市场做自营的好像只有三家，人福、华海，还有南京的健友，这三家基本上都是通过收购当地的仿制药公司，来实现直接销售的。原来尝试过自建团队的，我觉得大多数是失败和的，基本上我没有看到成功的。因为这里面涉及到管理文化的问题，也涉及到很多问题。

 

其实在这个方面，我倒是一个很大的体会。 如果你自建团队，你请了业务人员对吧？你首先来说做任何产品都可以挣到钱，别人能挣到钱你也应该能挣到钱，否则的话你做不过人家。那如果你的产品能做过人家，成本你没问题，这是基础的，这时候就看销售人员，那么如果请的这个销售人员，你认为它不行，但是如果销售人员在其它的企业人家是成功的，那这时候跟成本没有问题，跟销售也没有问题的时候，其实这时候恰恰是公司的管理问题。在美国尤其在决策方面，尤其价格决策方面、及时性决策方面是非常重要的，尤其在切换这个切换供应商的时候，基本上机会是稍纵即逝，所以说我觉得大家还是首选代理，因为而且你的产品并不多，实际上我这里可以由一些数据分享一下。在本地仿制药企业排名前八的，基本上有 5 个，它有效 NDA 数量都是超过 150 个，基本上印度在美国成功的这些企业销售额基本上在5 亿美金以上的，基本上都有 100 个以上的 NDA， 而中国市场中国的企业进入美国市场，你一下拿到 100 个NDA，那是不可想象的。 曾经有一个国内的一家投资性质的公司，想买一个企业的 NDA 对几百，开始放出来 30 多个，后来是几百个，也没买成，其实买成了也不好弄。即便从中间你选出五六十个主打的品种，你做光做转移的时间，你就很难。所以说我觉得最开始进入还是以代理的这个模式为主是比较好的，包括其实是在以岭的时候，后来以岭转型，也跟孟总这边合作了一个产品，我觉得的合作也还是不错的，这个产品的特性也有关系，这个产品实际是我们买的。

 

建立自营的时候，都是看各公司的这个企业发展战略在什么地方。我觉得任何决策没有对与错，然后任何决策实际上来说，其实就看你能不能坚持做下去。我觉得人福、华海、健友都是在美国市场是比较成功的。健友实际上是成长非常快，借助疫情的关系，然后一下就起来了，实际上它也是收购了Meitheal 这家公司，然后做起来了。

 

还是看你一技之长你足够强大，你的资本实力也足够强大，那么你可以选择自营。因为实际上做自营的这几个企业基本上主打的产品销售都是在 30 个以上。当时美国 ANDA 收费制度的时候，我正好参加那个听证会，正好在美国Mylan，尤其这些本体的仿制药公司故意的，它们在设置ANDA收费的时候 20 个以上是一个价，它们基本上 800 多个，它一平摊的话对，它们来说没有什么成本。但是对于中小的仿制药企业来说，那就成本很高了，你一年达成 1000 万，这是我所说的。我觉得模式的选择首先你先有建立自己一技之长，如果你没有一技之长的话，要慎重，不要进入美国。

 

第二，如果进入，早期建立建议是代理模式，跟其它的企业合作，尤其是这种已经有自己的销售团队，而且有产品越多越好，有成功经验的，然后选择这样的代理商合作。这样代理商基本上在美国也有 100 来个，基本上销售额超过两亿美金的也得有大概有四五十个，这些代理商其实很好找，只要有 NDA，你有一些这个不错的有竞争力的，我觉得这也很好找的。

 

当然了也可以找孟总来销售，自营方面说它们公司的实力、你的资本，这个仿制药销售公司，我们叫marketing 公司，如果它的目前的经营结果是不错的，你别买一个这个大窟窿的就可以了，那这样的话你再把自己的产品的陆续给它加产品就 OK ，我觉得也可以能够正常的运作下去好。

其实从这一块来说，因为我们选我们目前选择的这些都是有一些经验的，包括我们跟新华有个合作，所以说整个新华团队，他们相对来说专业一些，虽然说没有直接转移的经验，但是它们接受度比较快。所以说整个这个项目下来，基本上是整个新华团队已经非常专业了，尤其是在这个 cgmp 的现场检查的时候，所以说我从我们现在的选择，我们可能会更选更愿意选择一些有经验的企业。

 

我对这个团队这块建议的话，我希望说从 rnd 的到 QA 、QC 的这些人员最好都包括在内，尤其是说负责 BD 的人员能涉及到里面，因为你需要有一个连接，你需要跟这个国外这些做一个 back on source， 往返有一些沟通，尤其是涉及到技术文件的转移，包括生产工艺过程，生产工艺过程的沟通，包括一些详细的技术参数，这些这这是需要专业的人，尤其是有生产经验专业的人来进行一个操作。