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做CAR-T研发的企业快200家，如果把技术分类，有没有下一代的技术？在研究企业这么多的情况，是不是可以做出差异化？

杨林

CAR-T

2022-12-14

CAR-T走到今天，首先我们看到CAR-T已经有产品商业化已经上市了，这是很了不起的成就。第二个，随着CAR-T的商业化上市，我们也会越来越意识到这种CAR-T在整个商业化过程中所面临的艰难。因为CAR-T是一种定制化的产品。

CAR-T挑战依然很大：

一个，作为一个定制化的CAR-T细胞药物，我们面对的很多病人可能是等不了时间，这是我们要面对的问题。尤其现在上市的产品都是针对一些血液肿瘤，很多急性的白血病人进展会非常快，可能你还在细胞制备过程中，病人就已经撑不住了。

二个，大家一直在说CAR-T细胞治疗价格比较贵。

所以在整个发展中大家也在寻找一些出路，除了现在已经上市的，像B细胞、浆细胞的恶性肿瘤，CAR-T还有没有别的适应症可以拓展尤其是实体瘤。

我们看问题，稍微要眼界宽广一点。我们现在的细胞药物还面临着很多来自细胞之外的其他类型药物的竞争，比如这两年异军突起的ADC药物。所以在实体瘤的扩展适应过程中，其实你还要考虑未来你的商业价值能不能体现出来，因为还面临来自大分子药物的竞争。

人类进化到今天，几百万年，比如T细胞它是有非常强大的功能，只是我们怎样把它改造好，把它应用好。所以这是我们在做CAR-T过程中会不断思考的问题。

从狭隘的角度， CAR的结构本身我们也会简单把它定义成一代、二代、三代、四代，这样的分类是有它一定道理的。我在和团队开会时，一直会强调一个CAR究竟能不能发挥抗肿瘤的效应，其实CAR上面所携带的分子是至关重要的。

这两年通用性的细胞药物蓬勃发展，其实我认为是一个大势所趋。自体的CAR的确在某些适应症上，尤其像B细胞、T细胞的适应症上，疗效非常好。但是要想惠及广大的患者，它仍然有很多挑战。通用型产品我认为会在下一代出现，只是通用型选择的道路可能会比我们想象的要多样化。现在有很多TCR-T、CAR-NK等，其实我们会看到将来会有很多的modelity会进到allogeneic领域里面来，而且自体CAR-T里面还有很多可以优化改进的。

如何看待血小板递送的未来？

刘晓曦

递送系统

血小板

2022-12-14

我们还是很乐观，虽然会面临很多挑战，但更重要的是我们现在思考的是怎么在临床上做出疗来。我们已经在临床前有很多数据，但是怎么把动物转成人体的数据，这是我们整天在思考的问题。所以我觉得这块前途是光明的，道路可能会曲折。

分享一下GalNAc化学修饰及其优缺点

崔文浩

改良型新药

新药项目

2022-12-14

GalNAc它会跟ASGPR受体会进行特异性结合，这种受体都是在肝脏的实质细胞大量地表达。当我们把目的地设定为肝实质细胞的时候，用GalNAc精准靶向性递送我觉得是非常好的策略。

当我们把目光从肝实质细胞挪到其他类的细胞，肝脏的疾病，不单单是实质细胞的病变，它还有别的细胞类群的病变。我们只是用GalNAc技术，那就可能达不到我们想达到的目的。因为我们公司第一个品种是围绕着星状细胞表达的基因作为它的靶点去设计，那这个时候恰恰GalNAc技术是达不到我们的目的的。这也是我为什么没有选择GalNAc技术去做我们首选的方案。

还有专利问题，美国的专利对GalNAc保护得非常好。我们是否有足够的方法和空间绕过去，但是又不跟人家专利冲突，我觉得是非常棒的策略。

红细胞递送与血小板递送的对比

刘晓曦

血小板

红细胞

2022-12-14

上个月Rubius停了两个项目，他们做的主要是延长半衰期，红细胞的半衰期不到三个月，但是红细胞延长伴衰期是不够的，同时看另一个项目，白介素-II，大家看到白介素-II，确实有效，但是半衰期很短，一天要给药三次，带来不可控制的毒性。

所以我是觉得一定要靶向递送，一定要富集。血小板确实有它不可比拟的优越性，它不光能延长半衰期，还能靶向递送。所以这点我觉得是血小板和红细胞的区别。另外，血小板里有很多的细胞因子，在我们的实验里就可以很明显地发现它能把一些T细胞招募过来。红细胞，根据我所知道的好像确实是靶向性不强。

对于端粒精准调控研发过程有哪些难点？

许效

端粒

2022-12-14

第一个碰到的问题就是我们在科学理论的提出过程中，但是我们的科学家发表一系列的文章，他的科学发现给这个领域带来的争议是比较大的。科学研究阶段，它的争议也是非常大的。

我们成立公司后，我们向投资人展示我们的数据，其实也是非常不可思议的，经常会被问到在美国或者欧洲有没有同类公司做同样的技术。所以一个非常原创的技术，面临最大的实际挑战是一开始受到的质疑是非常多。

我们在过去的研发过程中遇到了很多非临床的评价问题，选择什么动物模型，什么样的评价方法，我们和很多专家做了相关的沟通。很多分析方法的开发，都是我们自己建立的，包括端粒的精准测量。没有公司能够做，都需要我们自己去开发。因为前人没有做过，能够借鉴的不多。

另外还有临床开发这块，因为是首创的技术，如何精准定位到精准的人群，其实是比较大的挑战。经过我们跟多个临床专家沟通，多维度的评价，在研发的过程中不断产生新的数据，最后我们精准定位到能够适用于我们药物的细分心衰的人群。在动物模型上往临床转化的过程中克服了很多的困难。