目前佑嘉对于siRNA研发，和其他企业有哪些差异化策略和思路？

崔文浩

制剂差异化

2022-12-14

不管是做siRNA还是mRNA，只要涉及到把基因递送到目的地，我们肯定要讨论如何把它送到目的地。不管是什么类别的DNA还是RNA，它终究要克服几个困难。

 

第一个困难是细胞膜，因为基因它很难自己主动地从细胞外跑到细胞内，它有一个天然的阻碍，就是细胞膜。

 

第二个阻碍是溶酶体，我们叫溶酶体逃逸。进到细胞内以后，还得从溶酶体跑出来，这样才能够有机会跟细胞包浆内的目标工作。

 

所以我们在做核酸类药物研发的时候，必然会考虑到如何去解决这两个困难点，也就是如何用递送系统去克服这些困难。

 

我们在这方面做了很多工作，有好几个策略。比如用脂质类的处方工艺完成我们的配方，让它能够去很好地透过细胞膜；我们也会用一些大分子的材料去增强它的溶酶体逃逸的功能；甚至还会做一些靶向性的探索。

 

我们做核酸类新药的一点感悟，我觉得首先是不存在万能的递送系统。随着不同核酸类药物的靶点，不同的立项，势必会面临着做不同的递送选择。所以回到具体品种的时候，我们如何去选择更合适更好的递送系统去完成处方工艺的开发。

 

佑嘉生物主要是集中在三个方面，我们主要专注siRNA，所以我们的功效是通过沉默目的mRNA的目的基因去达到它该起到的作用。我们可能更多的关注的是溶酶体逃逸，就是最终产生的基因沉默效率是我们最关注的。所以我们现在在大分子材料的应用以及脂质配方的应用上比较成熟一些，我们自己的品种也是用这种方式去完成我们的处方工艺。

分享血小板递送

刘晓曦

血小板

2022-12-14

肿瘤免疫这两年来一个接一个的失败，大家就先思考，为什么会失败？在动物里，在临床前效果都很好，为什么在人体里面就不行。大家意识到最大的区别可能还是肿瘤微环境。不管是用PD-1还是用别各种各样的免疫制剂去治疗，很大的概念是药物不能进去，所以提出各种各样的肿瘤微环境，各种各样的靶点来影响改进肿瘤微环境。

 

对于我们来讲，是利用血小板是另外一种手段来达到这个目的。我们利用血小板，因为它比较小，它有天生的富集在肿瘤周围，所以它可以把一些药物带到肿瘤微环境里去，从而达到肿瘤的免疫，杀死肿瘤细胞的作用，这是我们的主要目的。

 

大家以前一直觉得血小板只有凝血止血的功能，但是现在我们发现血小板对免疫的作用越来越大。比如，现在比较热门的靶点GARP就是在血小板上，实际上血小板对肿瘤的复发转移起很重要的作用。

 

血小板的富集作用：血小板虽然它没有细胞核看似很简单很小，但是它里面有200多种化学成分可以催化300多种反应。它通过一系列释放化学物质，比如它通过肿瘤释放凝血酶、ATP等，它可以导引分子过来，通过接触跟非接触式的机制激活血小板，血小板富集到肿瘤周围。

 

血小板作为药物递送的机制：我们做的主要是把利用血小板作为载体，把我们所需的药物输送到肿瘤部位。比如有些药没办法进入肿瘤或者没办法富集在肿瘤部位。我们通过用血小板做载体，可以把血小板富集在肿瘤周围，达到增效减毒的作用。

介绍端粒及端粒与疾病之间的关系

许效

端粒

2022-12-14

端粒生物学，其实在上世纪六七十年代已经被科学家发现了。在2009年，端粒获得了诺贝尔奖。

 

端粒是在染色体尾端有一个帽子的结构，它是以非编码的6个核苷酸为重复序列的DNA排列。它主要的生理功能是为了保护DNA不被损伤，这是它最重要的。

 

第二点端粒的主要体现是在分裂细胞里，细胞每分裂一次，端粒逐渐发生缩短，为什么端粒被人们称为“生物时钟”。因为细胞分裂到一定的时候，端粒就不再缩短了。

 

要了解端粒和疾病之间的关系，我觉得是需要理解衰老。衰老在细胞水平上，它主要有几种表现形式，比如在细胞水平上基因组的不稳定性。第二个最重要的是端粒的缩短。第三个是干细胞的耗竭。还有细胞间的通讯失调，包括表格遗传学的变化等等，蛋白质失去的稳态等。这些都是衰老不同的表现形式。其中有个最重要的衰老表现形式是端粒的缩短。

 

我们总结端粒跟疾病之间主要有三类关系：

 

第一类是端粒和衰老疾病的关系。端粒发生缩短，细胞老化，比如神经退行性疾病、肝硬化等，都发现了不同程度的端粒缩短，造成细胞功能的下调。

 

第二类是大家一直研究的端粒异常增生。因为某些基因的突变，驱动了端粒的延长，造成了肿瘤的发生。比较有直接关键的是比如黑色素瘤，黑色素瘤从良性到恶性的转变有端粒延长的因素在里面。国际上有很多的公司在做，但是目前来看端粒和肿瘤之间能够成药的，目前不是很多，很多在临床二期、三期等。

 

第三类，我们最关注的其实是非分裂细胞系统的，比如心脏、神经、还有肾脏某些细胞之间，这些细胞本身是不分裂的。按照传统的端粒理论，细胞不分裂，端粒就不发生缩短。但是我们很多的研究发现，在非分裂细胞里，端粒也发生了缩短，在这种情况下它就产生了疾病。

资本进入寒冬，创新药公司以及CXO公司的下一步融资怎么去看？

谢榕刚

BD投资

2022-12-14

现在整个一级市场实际上融资确实非常冷，对于biotech未来挑战是非常大的。从资本市场大周期角度，现在biotech肯定是属于整个大熊市的状态，但也不完全是我们这个产业，可能整个宏观很多产业现在都是非常熊市的状态。

 

在市场上很多企业，大家一方面聚焦在自己最核心有价值的一些品种的推进上，另外一块就是在固定资产的投资，会非常谨慎了，大家更多的考虑是怎么把有限的资金用在更重要的有价值的项目上。

 

未来两三年，我们从投资者角度来看，确实还是挑战非常大。但是在过去包括像2000 年左右的互联网周期，还是整个半导体周期。整个冬天过去后，确实会有一批非常优秀的企业，会从寒冬里走出来。所以我们未来会看到更多的走势分化，强者更强的走势。

 

从整个技术发展周期角度，我们是非常兴奋的。过去十年，我们也是看到很多的新技术都是在快速的突破过程中。其实会给未来的医疗创新带来非常多的机会，因为整个疾病领域的需求都一直在那，其实核心更多的是供给侧的突破了，只要有供给侧的突破能达到这个需求，这个市场实际上是没有太大问题的。

ADC的各种新组合上，包括核酸跟递送系统不同的组合上，实际上会给未来带来很多的可能性。所以我们也是看到技术的发展周期，会给未来生物药带来源源不断的发展动力。

 

我们觉得只要大家能坚持一起熬过这个冬天，后面未来其实会有更大的发展周期。

其他ADC公司还要继续推进，怎么去破除内卷，打造差异化？

陈春麟

ADC

2022-12-14

ADC有三个部分，这个组合（combination）起来是非常巨大，同样一个抗体，同样一个payload，同样一个linker，又有很多组合。

 

同样的抗体，同样的 payload，同样的linker，我认为也可以创造更好的新药，所以还有很多空间可以去做，因为它能精准携带的功能。能够把药物带到合适的部位。我觉得内卷可能确实比其他药物小，ADC还是有很大的发展空间。