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对于γδT细胞的补充观点

童建松

细胞疗法

细胞开发

2022-12-14

γδT是个非常好的通用型的细胞，但是γδT细胞的数量非常少，如果解决了扩增问题，就非常有意义。如果细胞数量上不来，永远都是有瓶颈，没有实现这通用型的价值。

为什么开发了CAR-T产品，又去开发γδT细胞治疗产品，是什么样的驱动因素？

杨林

CAR-T

2022-12-14

现在大家想去做通用型的细胞治疗产品，其实还是看到了自体CAR-T存在的痛点。因为自体CAR-T至少在B细胞、浆细胞肿瘤确实已经非常了不起。虽然它比较贵，仍然是有价值，因为它把一个人的生命给改变了。

我们想做通用型的细胞治疗产品，毕竟我们还看到有相当多的患者是没有办法享受到这么先进的疗法，这是一个方面。

而其实αβT在肿瘤的归巢和浸润有非常多的障碍。CAR-T在针对实体瘤时，一方面要优化它的结构，另一方面在整个的治疗方案上，都要做一个系统性的革新。所以在这种情况下，为了惠及更多的患者，又为了让你的细胞能够进入到很恶劣的肿瘤微环境来，这样可能就需要去思考你有什么样的解决方案。

为什么博生吉要去开发通用型的细胞治疗产品？首先是有需求，我们现在不能仅仅满足于少量的血液肿瘤的适应症。我们还希望拓展到更多的适应症，这样就涉及怎样把成本下来，把药效做出来，这就是我们开发通用型最起码的初衷。

为什么我们通用型的会选择γδT细胞？有学术文献指出其实跟肿瘤良好预后密切相关，排在第一位的浸润免疫细胞其实是γδT细胞，从科学上现在已经充分证明，γδT细胞它对实体肿瘤的归巢和浸润是非常优越的，它有非常好的特点。所以我们认为选一个通用型产品，一定要选一个对实体肿瘤、归巢和肿瘤微环境能够发挥作用的。

在T细胞恶性肿瘤方面CAR-T取得了很好的结果，但是当面向很多实体肿瘤αβT其实是非常有挑战的。但是γδT由于它本身对肿瘤微环境的归巢和浸润能力，所以我们认为它是一个非常好的平台，用它来开发成一种CAR-αβT可能会有更好的作为。而且γδT和NK细胞类似，有相当一部分有先天免疫的属性。所以γδT又能做成通用型又能针对实体瘤，γδT细胞也许是一个更好的选择。

从NK细胞角度，它的细胞特点是怎样的？贝斯昂科和其他NK细胞研究企业的差异？

徐天宏

细胞疗法

细胞开发

2022-12-14

NK细胞有“天然杀手”的称号，它在人的外周血里大概占比是5%到15%，这说明它是先天免疫的非常重要的角色，

NK它从细胞治疗的角度，我们通常会知道它是通用型的细胞，通用型非常好，异体NK细胞，它不会产生免疫原性。国际上其他的研究人员都做过异体NK的临床研究，都没有观察到免疫排斥反应等。

另外一点，NK通常来说，它的安全性也比较好，之前的临床研究也都证实了这点。还有一点我觉得也挺关键，很多人觉得NK细胞是不是比T细胞清除变异细胞能力要弱一点，其实还真不一定，当然最终还是要看临床的效果。

NK细胞还有个特点，实际上NK细胞它识别和杀死肿瘤细胞或者其他病毒的机制和其他的免疫细胞都不一样。我们形容NK细胞它是一个自带“AI ”的识别机制。所以NK细胞上大概至少有十几个已知的激活性信号受体，还有至少十几个甚至更多的抑制性信号受体。它去识别肿瘤细胞，是通过一系列的激活性信号和抑制性信号给它的综合信号平衡。

NK细胞，它是一个非常智能的方式来识别和杀肿瘤细胞。我们非常看好NK细胞治疗肿瘤，因为肿瘤细胞本身它也是在不断地进化，另外很难有一个非常特异性的肿瘤受体靶点。所以我们是需要NK细胞这样智能化的系统，能够去更好地识别变异细胞，来发挥它的杀伤作用。

我们团队的教授已经在NK细胞深耕了十几年。NK细胞是一个非常难扩增的细胞。他们在扩增难点，转染等技术上工作做了很多研究工作。现在我们在NK细胞在外周学血的扩增，我们现在做得非常好，可以扩增百万倍。它的转染和基因修饰的效率，现在也可以做到80%以上的效率。在解决了很多技术难点后，我们现在比较核心的是做基因修饰的NK，这样效率就会比较高。

为什么选择用iPS诱导的巨噬细胞的改造来代替CAR-T疗法？是看到CAR-T治疗的什么局限性？通过iPS是想解决什么问题？

童建松

CAR-T

2022-12-14

CAR-T因为是定制化的产品，非常贵。我在恒瑞也负责过好几年的UCAR-T，在 2017年做UCAR-T从工艺角度是非常艰难的。除了UCAR-T工艺很难之外，另外T 细胞因为它的大部分细胞都是在血液里面活动，它其实进实体肿瘤微环境还是比较困难的，好不容易能够进去，可能在微环境里面存活也比较困难。

正好其实我们公司的一个创始人，他用iPS做巨噬细胞把CAR装进去。巨噬细胞区别于T细胞不同的地方，它是一个先天性的免疫细胞，最重要的因素是巨噬细胞其实它是非常容易进入肿瘤微环境，并且能够在里面很好的存活。

首先作为一个药物本身，不管是小分子、大分子、还是细胞治疗，它都能进得去。最好是从内部攻克，如果从外面的形式，其实难把它全部都消灭掉。

巨噬细胞有很多的文献报道过，很多实体肿瘤的整个组织有接近50%都是巨噬细胞，这其实也是间接地证明了，它进得去，它能够在里面很好地存活。

在肿瘤病人身上，巨噬细胞已经进行了免疫逃逸，它已经不识别。但是把它做成CAR分子，这样巨噬细胞就可以再次识别，同时它可以把识别过程中的肿瘤细胞给吞噬掉，同时它又可以激活自己，分泌很多细胞因子，它可以再间接激活周边的一些其他的免疫细胞。另外巨噬细胞还有一个比较好的功能，抗原呈递功能。抗原呈递在免疫这块是非常关键的作用，T细胞也是通过抗原呈递功能来实现的。

为什么巨噬细胞很少有人做？主要原因是巨噬细胞与T细胞不一样的地方，它很难扩增，这是非常艰难的。但是我们的技术是用iPS多能干细胞诱导分化成巨噬细胞。iPS的好处是它是一个非常容易扩增的细胞，我们可以大量的扩增，再把它变成一个巨噬细胞，那就是CAR-M，我们解决了一个非常关键的技术问题。

为什么选择TCR-T这个赛道？TCR-T与CAR-T的区别？

王明军

CAR-T

2022-12-14

细胞治疗，最近十来年的发展，取得突破性的疗效。但是这个只是冰山一角，那大家都集中在CAR-T细胞，现在全球有8款CAR-T细胞，CAR-T细胞主要适应症还比较狭窄，主要是在血液肿瘤，淋巴瘤等。而肿瘤百分之八九十都是实体肿瘤，CAR-T在血液疾病取得这么好的效果，就促使大家在思考在实体瘤还有所有的癌症方面，能不能用细胞疗法带来CAR-T一样的疗效。

实体瘤目前还没有相关产品上市，现在国内外很多团队都在CAR-T针对实体瘤方面积极地探索，但是目前很艰难。

T细胞目前主要是CD4、CD8,我们目前讲的细胞免疫治疗主要激发体内的CD8+T细胞。我们体内有大量的T细胞，它保护我们抗病毒、抗细菌抗癌细胞，但我们体内T 细胞它都是通过自己原带的TCR来发挥作用。

我们为什么用TCR呢？患者体内T细胞上的TCR已经失去了功能，所以我们就是把能够识别癌症的细胞的TCR。然后再给患者T细胞给带上，其实CAR-T是我们给了一个CAR识别器，而实体瘤患者我们让T细胞带上能识别癌细胞TCR，它在体内就像CAR-T一样，能够精准地识别癌细胞，区分正常细胞，正常细胞不会被识别。

TCR跟CAR-T的区别是，CAR-T主要通过细胞表面抗原，CAR-T细胞跟癌细胞是通过面对面直接接触发挥效应。

TCR它不一样，TCR它识别的是一般是八到十一个氨基酸片段，八到十一个氨基酸片段可以来自细胞某表面、细胞膜内。这样TCR理论上是可以能够识别任何来源于细胞内或细胞膜的突变抗原或者病毒抗原，只要癌细胞表达的异常蛋白都有可能通过TCR来识别。这样就为整个实体瘤打开了门槛，比CAR更容易找到更潜在的靶标。

我们另外的创始人在science发表了相关文章，指出TCR能通过新生抗原，病毒抗原，包括通过TIL来筛选TCR，理论上是可行的。通过国内外研究发现，在国外TCR在针对NY-ESO-1这个靶标在黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤已经取得了突破的疗效，最高能达到80%。而且这一患者在美国这么发达的国家，在无药可用的情况下，用TCR-T也能达到50%以上有效率，部分患者达到五年存活。这说明TCR-T是实体瘤方面可能是比较容易突破的方向。

我们团队有这个技术，而且实体瘤有方向，国内外也有印证，我们探索也还是可行的。CAR-T已经很多了，TCR相对来讲比较少。