其实现在大分子的非侵入性给药，目前国际上也很多团队在做，因为现在大分子给药，大多数还是通过注射的方式进行整个的改良，比如司美格鲁肽，从最现在的预灌针，现在也已经开始在做口服型的制剂，如果能改成非侵入性的给药，应该会带来更大的临床价值，所以我们在做这个药相当于黏膜给药，其实我们也在考虑更多的方式。

 

我们的肺部粘膜，其实能够更好地进行药物的吸收。肺部粘膜的比表面积非常大，它也有丰富的血管，通过黏膜的吸收作用，入血的速度非常快，它应该是所有的非侵入性给药里面排名第一，第二个，巨噬细胞具有吞噬的作用。如果想通过吸入肺部给药的方式，其实更重要还是如何去提升。比如大分子药物通过吞噬细胞的吞噬作用能够更好地进入到我们血液，所以当时我们在考虑的因素，主要采用纳米技术。

 

我们做的这个药物是和川大的邱教授共同研究，他主要研究的是细菌菌素，其实是从我们大肠菌素里面纯化出来的多肽类成分，而这次主要还是因为新冠，新冠上面有s蛋白以及它的包膜蛋白，包膜蛋白主要是e蛋白和m蛋白，而新冠病毒变异的位点主要还是位于它的突刺蛋白也就是s蛋白上。

 

所以当时邱教授想通过设计它变异性比较小的膜蛋白，就是e蛋白和m蛋白所对接的细菌菌素进行病毒的侵入性破坏，所以当时就设计了细菌菌素和e蛋白、m蛋白的基因片段序列的结合点，再通过我们的雾化吸入方式，能够快速地清除肺部所感染的病毒。

举个特别成功例子，我之前开发过聚乙二醇干扰素，这是第五代长效制剂，干扰素是人体自己有的免疫因子，比如我们有感冒，病毒来了，我们会觉得浑身发冷，这时候是干扰素出来了，然后它会引起炎症反应，就是浑身发烧发热，就是体内的免疫系统开始对抗病毒。

 

干扰素作为一个产品，它专门是抗病毒的，像艾滋病病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等等之类的，它的缺点是半衰期特别短，它在体内的半衰期只有1. 7分钟，对于艾滋病病毒、乙肝病毒等慢性病来讲，1. 7分钟的半衰期，一天要打多次自然不好。所以经过产品迭代，第五代的聚乙二醇干扰素，我们的目标就是要实现长效，最后成功了，从原来的1.7分钟能持续到160小时，也就一个礼拜给一次，年销售是30亿美元，非常成功，那么它的成本是多少？当然我具体不太知道，但是这个成功决定于整个团队的人是不是优秀，用聚乙二醇进行长效化，它有好多方向，有好多选择，聚乙二醇是高分子材料，有长链、有短链、有直链、有支链。而临床药理的许志新起到了关键作用，他只用了40只老鼠就定下来了，我们从立项研发，一直到申报NDA，用了两年时间就批下来了，这是非常成功的改良型新药的例子，我觉得这成本很少，开发非常快，这取决于关键的这些人。

 

这个药是按照505b（2）申报的，有很多毒理试验都省了，从两年就拿到NDA了，那就说明好多东西可以借鉴，过去干扰素的数据都用上了。

立项除了临床需求以外，还要有市场的需求。将口服避孕药开发成透皮吸收的制剂的例子。

 

口服避孕药销售得非常好，一天吃一片，但是市场调研希望长效一点，一个礼拜给药一次，这样就不用一天一次了。我们技术部门评估了，有这种技术，能够达到一个礼拜一次，每天洗澡都没问题，一个礼拜以后没有刺激性，不过敏，这都没有问题，我们就开发了，而且市场销售非常好。可是过段时间因为有四期临床或者叫上市后的监测，就发现这些年轻人有心梗，有卒中的案例，这个产品没有撤市现在还在美国在卖，偶尔会有心梗或者卒中的副作用。

 

这个立项FDA也批了，市场也非常好，而且口服避孕药都是很安全的，但是做成透皮改变给药途径就是出现心梗、卒中的副作用和口服不一样，这是什么原因？

 

因为激素在体内它是一时的过程，它就是启动的作用，剩下就由生理反应继续完成，来得快走得快，不会持续的。那么口服避孕药是类似的，也就是迅速释放，然后马上就排走。可是透皮吸收是长期的，给药是一个礼拜，而且血药浓度特别平稳，那么长期在激素的刺激下，血液生化指标开始变化，血浆粘度增加了，自然就会有心梗的副作用。

泡沫剂在美国、欧洲还是做得比较多，在中国做得比较少，所以首先我们可能还是更多地研究已经上市的药物，同时我们也在做相应的改良型新药的立项。

 

其实更多就考虑到临床的适应症，它适用人群和使用部位以及它对于药物的渗透和吸收的一些要求进行相应的改良。

 

而这块的改良，我们更多的可能会跟临床医生更多地交流。因为我本身是北医的，所以有很多临床一线的同学，在跟他们交流过程中，可以很好地了解到临床切实的需求，根据临床需求进行改良型新药的立项，这是第一个方面，

 

第二个方面就是关于技术方面，如果这方面有需求，我们是用液体剂型、固体剂型，还是用我们这种新型的泡沫剂型，这个时候我们可能会去考量这个药物本身它使用的一些场景。

 

比如刚才讲到的头皮领域，泡沫剂型肯定是这里面最佳的，不仅仅是刚才波总讲到的顺应性问题，其实还有渗透性问题，比如像我们之前做的米诺地尔这类药物制剂，它的渗透性就要比传统酊剂而言，透皮的效果要好很多，这样对于整个临床疗效的维持而言，它是非常有益的。因为之前上市的米诺地尔是酊剂，酊剂主要还是油性成分，具有一定的流动性，所以它在涂抹的时候，可能会扩散到其他非患病部位。而泡沫剂因为它有很好的稳定结构支撑，所以基本上可以很好地在患处进行涂抹和按摩，能够让药物更好的渗透。同时如果存在有严重的脂溢性皮炎，头部可能会有创面，有创面的时候这种凝胶剂也好，乳膏剂也好，它的机械摩擦力对所带来的再次损伤，也是患者比较在意的方式，所以我们通过泡沫剂可以尽量降低剂型带来的风险，所以对外用制剂而言，还是要看它更好的应用场景。

 

比如银屑病，因为它是一个全身性的疾病，它涂抹除了有更低的机械摩擦要求之外，还有就是它的药用经济学。但是如果是其他的，比如治疗局部的皮炎，可能患者在选择的意愿，可能就不像头皮这种那么强，但是国外也有这种剂型也有开发成功，也在市面上销售，包括局部阵痛的，比如利洛海因，它其实也已经开发成了上市的泡沫剂，所以我觉得还是要跟临床需求去结合，如果完全不考虑临床去做，完全为了改剂型而改，很可能会走入一个死胡同里。

杂质对于新药研发来讲有两种概念，一种概念就是在做合成原料药的时候，不断地优化，不断地纯化它，希望它的杂质很低，这样在往前推的时候，FDA或者是药监局对于安评的意见不会有那么多，要迅速地获得IND，这可能都是很重要的。

 

还一种思路就是以制剂为主导的，因为你迅速推上IND，这时候制剂的稳定性数据陆续就会出来，它的降解产物等等可能陆续都可以出来，那和当时安评很干净的原料药做的结果就不一样了，杂质如果很干净的话，杂质少，安评结果出来以后不支持后续的有关物质就会比较多，因此另一种思路就是在新药早期的时候它的杂质含量还比较多，就赶快去做毒理实验，做毒理实验以后，因此在这么高的毒理暴露量的情况下，它都很好，那么以后当然越做越好了。到了IND的时候杂质的情况就很少了，以后制剂稳定性有关物质出来了也不会突破限度，所以不会影响整个进度。

 

所以一种思路是做得特别干净，另一种是早期还不太成熟的工艺就送出去就毒理实验。

 

做制剂的会跟做原料药或者叫药化提一些要求，给我们拿一些来试试，像刚才说的无菌粉末灌装，我们试的时候就看它的流动性，对于静电的影响，因为怕它静电的影响，灌装的时候含量就不行。还有就是看使用的时候它的稳定性，那就考虑它的晶型和力度。还有一个就是使用的情况也就是考虑患者在接受这个药物的场景，也就是护士给药这种的情况。

 

所以制剂的要跟原料药的多交流，传统来讲，制剂跟他们交流还是少，制剂收到这些化合物的时候，大家知道都是难溶性药物，比较不稳定的药物，半衰期短的药物，其实到这时候也没办法了。现在也有一种的趋势，有些大的制药公司就把制剂的人早早地派到早期的药物开发部门里去，一合成出来以后，制剂的人评估一下，如果固有溶出率不好，他就会说你这个肯定是难溶药，你重新换个基团，或者他做一个通透性实验，通透性不好，你再改一改。