A.    首先要向大家说明几点情况：①、肿瘤环境和正常组织里的PH值、酶活性是不同的；我们希望设计的linker对PH值和酶的变化有较高的灵敏度， 同时不需要内吞也能发挥优异的杀伤肿瘤的功效，且具有可靠的安全性，被切割下来的毒素在杀死肿瘤细胞后还能被释放出继而杀死周围的细胞。这是我们开发linker的一个想法。

B.    那在这个过程当中，正常组织的血液循环异常（不稳定）是我们需要解决的课题， 怎样做好这方面的开发与平衡，拓宽药物治疗窗，让它哪怕是在正常组织中脱落，在血液循环系统中脱落，病人也是能够耐受的。

C.    在抗体方面，大家还是更倾向于选择Fed-Batch，很重要的一个原因就是培养基成本太高了，目前我们自研的培养基下降的成本幅度已经很大了，所以大家都开始提做高密度灌流式培养，因为在成本可控的情况下，大家肯定愿意用最便捷的手段去做开发。

最开始其实是在2016年的时候，因为我们人手不足，所以想到用老鼠来帮我们筛靶点。当时像CD40、CTLA-4都是比较热门的靶点，而且那个时候大家都认为CTLA-4毒性很大，但大家并不知道是抗体的问题，还是靶点的问题。于是我们把抗体放到老鼠体内，如果老鼠炸毛了，或者是体重骤降，那这个抗体的毒性一定很大。我们的临床结果显示，CD40到 3.0 mg/kg体重跟PD-1联用，没见到明显毒性， CTLA-4到4.0mg/kg体重跟PD-1联用也没见到。我们由此发现用动物来筛药是个很好的方式，你可以把肿瘤放在老鼠里面，去看哪一个抗体有很好的效果，筛出有效的靶点.

我们为什么要开展“千鼠万抗”这样一个计划呢？现在全球批准了大约150个抗体，针对60个靶点，所有抗体药里面，前10个靶点就占了40%；而在抗体方面的临床试验里面，前10个靶点就占了36%的临床试验。现在不仅是国内内卷，全球都在内卷，但是国内很多企业并不知道哪个靶点好，所以我们就把这些靶点在全人抗体人源化小鼠里面一个个敲除，敲除之后再去免疫，就能得到识别谱特别广的抗体，再把这个抗体找出来，找到200个抗体，再把这200个抗体注射到1000只带有肿瘤的小鼠里面去，从中找到效果比较好的几个抗体，再去做体外分析，一般体内效果特别好的话，体外也不会表现得很差。意思就是我们把需要两三年的研发实验平行化、规模化了，给每一个靶点都找到很好的抗体，然后与大家合作，这是我们的想法，也是“千鼠万抗”计划的核心。  

抗体细胞因子是第一代免疫疗法，其工作原理是直接调动免疫系统来杀伤肿瘤，但它存在几个明显的问题，比如半衰期短、缺乏靶向性、具有较大的系统性毒性，其中缺乏靶向性是细胞因子最核心的问题。而在五花八门的药物形式里，抗体的特异性、靶向性最强。于是，我们就有了抗体与细胞因子相融合的思路，既解决了上述提到的问题，又能发挥出它自身天然的功能。 另一个方面，我们也是看到了肿瘤疗法目前的局限性，比如荒漠化问题——如果在肿瘤环境里，没有足够多的免疫细胞，再怎么应用PD-1治疗都是无效的。所以需要先激活免疫细胞。我们发现某些细胞因子：白细胞介素2类（IL-2）和白细胞介素15类（IL-15），可以激活某一大类细胞，如CD8T细胞、NK细胞，使他们重新增殖、活化、浸润。另外某些细胞因子在解决肿瘤耐药性方面展现出了瞩目的实力，为什么PD-1用了几个月后效果就降低了？因为免疫细胞发生了衰竭，而有一类细胞因子就能让衰竭的T细胞重新起作用。

抗体细胞因子不是简单地抗体跟细胞因子凑在一起，剂量如何匹配，结构如何设计，然后怎样的细胞因子和怎样的抗体结合能更好地协同发挥作用都是需要考虑的问题。

抗体药物的成本由5个方面组成：

①、固定资产投资，如厂房、生产线

②、消耗品：培养基、纯化介质，纯化介质里尤其以蛋白A为主

③、袋子、滤器

④、人工

⑤、燃气动力费

使用国内的生物反应器可以把投资成本降下来

A.    CD33这个项目退市主要有两方面的原因。①、无论是分子的稳定性，还是对肿瘤的杀伤效果，CD33都没有办法挑战一线治疗方案;②、毒性较大，毒性和疗效之间没有形成较好的平衡。

B.    第一三共之所以能取得成功，是因为他们摒弃了高毒性毒素的路线，选择了一个更温和的毒素，然后充分利用了半胱氨酸的位点，达到大致的稳定。除此之外，他们还选择了可裂解的linker，该linker可能会在不同PH值或酶的作用下进行切割，由此带来一个作用：旁观者效应在肿瘤微环境下释放。（所谓的旁观者效应其实就是药物也能将肿瘤细胞周围的细胞，包括异质性肿瘤细胞和转移瘤细胞杀死，这些附近的癌细胞可以是Ag+或Ag-的）