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神经系统领域新药研发的挑战和机遇

陈锦辉

神经系统

神经系统领域

2022-12-14

绝大多数的神经精神疾病病因不明，病人的异质性非常强，药物只针对“症状”，难以根治“根源”；

神经精神领域的动物模型仅模拟疾病的部分表现，临床转化差；

临床开发阶段，缺乏与疾病相关的biomakers进行临床疗效评估，导致方案设计复杂，治疗时间很长，投入很大；

安慰剂效应明显，疼痛和忧郁症的安慰剂效应甚至高达40%以上

血脑屏障导致药物递送问题难以解决。

创新药研发的基本法则

陈锦辉

制剂创新

2022-12-14

做创新药的根本还是要从临床来，要解决临床未解决的问题。我们把临床未解决的问题，拿来做基础研究，找到机理，治疗靶点，发现先导化合物，然后再做药物研发，临床验证，最后走上市场。（临床问题——基础研究——药物研发——临床验证——市场）

iPSC这类细胞产品如何去发挥作用和治疗疾病（以帕金森为例）

范靖

诱导多能干细胞

2022-12-14

不管来源于诱导多能干细胞（iPSC）还是胚胎干细胞（ESC），它们只是一个种子细胞，我们可以通过种子细胞去得到接近于人体的多巴胺前体，它最终在体内能够继续完成分化形成TH阳性，包括能够持续分泌多巴胺这一类型的神经元。而大量原有的多巴胺细胞死亡是疾病的根本原因。归根到底，这一类型的疾病确实也是神经元的退行死亡，导致它无法执行应有的功能。

所以现在有一个比较粗暴简单的方法就是想办法在体外做出多巴胺神经细胞来，然后补回去。因为神经细胞和心肌细胞这种细胞成熟以后是完全不会再分裂，他们死亡后是不会再生的。所以对于一些神经退行性的疾病，我们目前认为只有体外有足够量能在体内长期存活，并且发挥没有原有细胞功能去替代的，我们叫做细胞替代疗法，才有可能真正帮助这部分的患者，尤其是针对神经损伤类的疾病更为明显。

这一部分有早期的一些尝试，通过像胎儿中脑的细胞移植，但是每一个获取胎儿的细胞组织，从胚胎干细胞上是不合适的。从细胞来源实际上是无法真正做到商业化和保证供应的。再有每一次取胎儿不同发育阶段不同部位，那每一次这个产品其实就会差异很大，这样对做药来说，它的原则是相对违背的。做药是希望做到产品批次，它是一致、稳定、可控，包括可以控它的安全性和药效。如果本身不一致没法做对比。

拜耳旗下BlueRock公司针对晚期帕金森病的细胞疗法DA01获得美国FDA快速通道资格认定，很多国际的大药厂都陆续进入这块，它确实能解决很多小分子、大分子甚至基因治疗无法解决的一些特殊疾病。

针对神经疾病尤其中风，iPSC最大的好处是细胞来源稳定，可以批量生产均一的细胞，成药性强。

关于诱导多能干细胞

范靖

诱导多能干细胞

2022-12-14

诱导多能干细胞（iPSC），它本身不是一个天然存在的干细胞，而是通过诱导的方式产生。诱导的方式有病毒为载体的基因表达、不整合的载体、mRNA递送、小分子诱导等。总体上都是通过一些特殊的手段把人体已经变成终端、末端的一些体细胞，重新逆转回胚胎发育最早前十天的细胞阶段，所以有些人会说它是类似于胚胎干细胞的全能性或多能性的细胞。但是它可以避免使用胚胎干细胞带来的伦理方面的争论，因为它不需要破坏囊胚去获取全能干细胞。

iPSC和胚胎干细胞的共同特点主要有两方面：第一，他们的传代或者分裂能力是远超过其他细胞的，实际上早期验证科研界可能能达到100代，在保证培养条件和各种相应的环境能够适合它维持相应稳定性，它的分裂分化能力不会受到很大的影响。第二，可以分化为所有三个胚层的细胞。

胚胎干细胞和胎儿干细胞的区别：

范靖

胚胎干细胞

胎儿干细胞

2022-12-14

它是从受精卵发育，比如2到10天非常早的阶段，囊胚内存细胞取出来，能发育为一整个个体的这一类型的干细胞，才能叫做胚胎干细胞。胎儿干细胞一般都是指包括流产阶段，可能在发育两个月以后，中间大部分的干细胞已经向具体的组织器官去分化，所以它的原始分裂能力或者分化能力已经完全不可比。