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能不能给大家介绍一下你们的重链抗体平台？它作为运载工具能产生怎样的价值？

何云

技术平台

ADC

2023-06-09

重链抗体，其实它和羊驼纳米抗体结构上非常的类似，事实上你可以想象成就是羊驼天然产生了体内没有轻链的重链抗体，我们是人为的用转基因小鼠，在转基因小鼠体内把人的抗体基因进去，但是把小鼠的内源基因全敲掉，同时只导入人的重链抗体基因，这样它经过基因重排，产生出来的抗体就没有轻链，只有重链，所以我们相当于人为的在小鼠里面产生这种天然根本不存在的抗体。

那它的结构上就是重链抗体，就没有轻链，那你把它的可变区拿出来就跟羊驼的纳米抗体差不多，所以分子量的大小基本上也都类似，差别就是序列是人的抗体序列，羊驼的是羊驼的，我们把它用来做一个载药，事实上也是可以考虑的。已经有人拿羊驼的抗体去偶联放射性同位素，进行诊断性或者治疗性用途，事实上你也可以考虑我们这种人源的重链抗体也可以做类似的事。

另外就是我们的重链抗体，其实跟羊驼抗体在结构上还有点不太一样，我们的重链抗体没有轻链，这个现象在羊驼上是不存在的，因为羊驼的铰链区跟人的抗体铰链区是不一样的。我们是人的抗体没有轻链，它的铰链区是用的是人的igg1的铰链区。我们做ADC的知道，DS-8201是因为把人的铰链区上的两对二硫键，包括人的重链和轻链的二硫键全打开了，就可以DAR=8。

但是我们人源的重链抗体里没有轻链，这就意味着原来的重链跟轻链之间的那对二硫键跑哪去了，后来我们通过一系列的实验就发现就是原来在正常的抗体里面，人的重链和轻链之间形成二硫键，在我们的重链抗体里面也形成了链接的二硫键，但链接二硫键比原来铰链区天然的那对二硫键要弱很多，所以我们抓住这个点做了一个还原的方法。

当在非常特殊的还原条件下，我们可以保证在这个重链的铰链区的三对二硫键的第一个可以特意的打开，而另外两个完全不动，这样就可以形成一个特殊的DAR=2的定点偶联结构，而这种结构下根本不用引入任何特殊的氨基酸改造就可以实现DAR=2，只通过一个工艺上的优化就行。所以这是我们从人源重链抗体上一个特殊的结构衍生出来的，我们怎么考虑用我们的重链抗体衔接到ADC的领域上去。

ADC会不会像PD-1一样内卷？从您的角度，你们是怎么与别人形成差异化的？

顾津明

XDC药物

ADC

2023-06-09

我觉得卷是无可避免的，你能看到国内的HER2 ADC已经有这么多家在做，而且陆陆续续都进入临床，所以非常类似几年前的PD-1，所以从这点来讲很相似,而且最后的结局很有可能是低价竞争，因为DS-8201已经在中国获批，后面这些很有可能要跟大家从价格上做一些PK，当然我不排除在临床结果上会有一些差异化，包括恒瑞、映恩等等，他们都有HER2 ADC。

我觉得ADC其实给我们提供的差异化的点还是蛮多的，因为它跟传统的抗体比，多了linker，payload，其实每一个构成元件都是可以做差异化的。

比如你要做8201的差异化，你必须要懂得8201具体的细节，8201用的是赫赛汀，那肯定在赫赛汀上可以做差异化的，linker是GGFG，包括它的连接方式，其实都是有差异化余地的，马来酰亚胺这个连接是可逆反应，造成了在血液当中的不稳定性，这其实是有很多改造空间的。

国内也有公司在做，包括科伦，宜联，他们都换了不同的改造方式，然后GGFG延用的比较多，但是改造的也很多，沿用的以恒瑞和映恩为代表，他们继续在做GGFG，这个肯定还是很成熟的平台了，但是做差异化还是有可能的。现在国内喜树碱类的payload，几乎是百家齐放，百家争鸣的状态，所以在这点上看是有非常的差异化。

但是差异化，我觉得不仅仅停留于在设计，最终的目标是临床的差异化，现在很多临床前能看到差异化，但是临床上能不能看到差异，这是很有挑战的，所以我们最终还是要看临床结果，我们期望国内不同的喜树碱类的抑制剂，最终能在临床上展示一定的差异化。

因为大家都知道DS-8201最大的问题可能是间质性肺炎，比如恒瑞、映恩、科伦他们做了一些改造，可能会在间质性肺炎上有所缓解。所以我们还是很期待不同公司，不同的设计，不同的改造，不同差异化的点，我相信最终还是能跑出几家具有差异化的平台或者项目。

ADC会不会像PD-1一样内卷？从您的角度，你们是怎么与别人形成差异化的？

尚晓

XDC药物

ADC

2023-06-09

我觉得这个局面肯定会出现，现在中国有100多家ADC公司，刚开始做ADC的没有那么多，十来年前中国有几家先动起来的，包含齐鲁、恒瑞等，其实他们后面都陆陆续续退出，最后我们目前只看到一个荣昌有药批准，所以不卷是不可能的。

我们有两个项目进入临床，一个是PRO1184，一个是PRO1160，分别是针对FRa和CD70这两个比较有特色的靶点，这两个靶点我们公司其实关注了很长时间，特别是CD70我们非常有经验，目前都在临床阶段，都是first in human已经在美国已经完成。

提到差异化，就是在临床用药方案上，在选择病人上，适应症上也要有差异化，把你的药做好，把你的适应症差异化做好，目前来说必须做到这种，否则你拼不过来。

Spark公司的故事激励了很多公司，现在做眼科基因疗法的公司越来越多，但是最近一两年，我了解到他们的临床结果都不太好，那您对基因疗法治疗眼科疾病是什么态度？

胡珍泽

眼科

眼科市场

2023-06-02

现在真的很多公司在做，虽然它是有点副作用，但是很多药都有副作用，他只要选一个效果疗效非常好的，成本能够压下来的，那这个产品在市场上就会成功。

所以现在大家还是摸着石头过河，首先选的项目，就是国外那些公司都已经在做的，先把整个路打通，然后再选比较好一点的技术，再把现在AAV的一些问题可以慢慢解决一下。CGT的未来是光明的。

Spark公司的故事激励了很多公司，现在做眼科基因疗法的公司越来越多，但是最近一两年，我了解到他们的临床结果都不太好，那您对基因疗法治疗眼科疾病是什么态度？

王金梅

眼科领域

眼科

2023-06-02

我们都要争先恐后地去当先驱者，因为一定是有了量变才会有质变的。我们知道像罕见病，我国大概有7000多种，7000多种实际上眼科只是占了一部分。那么多的罕见病，实际上没有很好的治疗方法，基因治疗就是开启了一个窗，这个窗虽然是有这样的缺点，有的时候还是窗框还是晃荡的，但毕竟它还是开启了一个窗，可能会有这样那样的问题，最重要的其实还是技术的不成熟，我们怎样通过一次又一次地尝试把这个技术成熟，那我相信最后还是光明的。