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ADC新药研发都是集中在肿瘤领域，所以我们会被靶点所困扰，那如果我们把抗体当成药物递送工具，心血管药物以后是不是也可以做成ADC?

尚晓

ADC

2023-06-09

还有另外的考虑，就是治疗的效果。为什么抗癌药普遍使用ADC，抗癌药是救命的，抗癌药往往使用周期实际上并不特别长，你给病人用半年，一年延长一下，目前这个水平其实已经算不错。

如果仅仅是个免疫的，让你每三个月要花个10万美金，20万美金，我想也不是一般人用不起的，支付系统也不会支付的，这个可持续性不可取。

ADC新药研发都是集中在肿瘤领域，所以我们会被靶点所困扰，那如果我们把抗体当成药物递送工具，心血管药物以后是不是也可以做成ADC?

顾津明

ADC

2023-06-09

我个人觉得比较难，ADC我们研究了几十年，其实真正能做ADC的payload其实很有限，就那么几种，要经过非常多的平衡，因为小分子的性质大部分是疏水的或者是它有独特的性质，你把它连到一个大分子，大分子本身体积或者分子量就比较大，它又是一个亲水的分子，你并不是很容易做到这点，这是第一。

第二，你即使做到了以后，你要把它送到特定的位点，其实也不是那么容易。我们现在也知道真正ADC能达到肿瘤部位的也就不到1%，大部分都是在到达前可能就降解了，所以你即使把挂抗生素或者其他什么东西，可能并不能达到你想要的结果。

举个例子，我老东家艾伯维大概10年前，他就开始做自免方面的ABC，到今年发现其实这条路并没有走通。所以我觉得是非常有挑战的过程，可能要几十年的积累才能在某个治疗领域取得突破，并不像我们想那么简单，随便小分子都能连到抗体上或者其他大分子上。

以前ADC是随机偶联，现在是定点偶联，定点偶联是不是分子就可控了，您是怎么看待这块的？

顾津明

ADC

2023-06-09

首先大家应该注意到DS8201其实是定点偶联，这个半胱氨酸在抗体上有8个位点，所以8201能做到接近8，其实是一个定点偶联，定点偶联均一性非常高，所以你比较一下 8201的图谱和DAR4的图谱，差别还是蛮大的，就是DAR8和DAR4的纯度差别很大，这样对整个产品的理化性质，包括它的毒性都产生非常大的影响，所以毫无疑问我觉得定点偶联是未来的一个发展方向。

但是我们也必须注意到它是以什么代价，现在很多酶催化定点偶联，糖基定点偶联，他们确实也能做到很好的定点偶联，但是成本会提高很多，还有就是以非天然氨基酸类的定点偶联，它其实也是面临很大成本方面的问题，因为它最大的问题就是CHO细胞的表达量现在上不去，所以我们在做ADC也好，做其他药物也好，最终你要实现产业化，你必须要考虑它的成本，考虑它的产量问题。

定点偶联一定是趋势，但是我们最终要达到这个目标，就要考虑到它的成本。现在半胱氨酸如果能把DAR做到8，其实是一个非常经济的定点偶联。

从CDMO的角度来说，听说ADC整个CDMO的价格要比单抗的价格贵一倍左右是吗？ADC这块价格还有机会再降吗？

尚晓

ADC

CDMO

2023-06-09

这个取决于小分子复杂到什么程度，挂4个，挂8个，显然不一样。还有ADC的灌装比抗体灌装要贵，抗体不需要冻干，ADC绝大多数要做冻干，你还多了一个小分子成分，多了一个偶联成分，我觉得抗体药基本上是ADC药的一半，甚至还要少。

ADC价格方面还有再降的机会，做CMC的经常会算一笔账，这四大板块每一个占比多少，在一定程度上，只要每个领域省下来的钱都是钱。刚才说抗体已经很成熟了，你能扣多少；我亲眼看到最近的一段时间小分子的价格一直往下降，包括原料药，小分子由不同的板块凑在一起的，不同板块与供应链也有关系，这段时间原料价格腰斩，成本上是明显的下降，这里面有很大空间做，我觉得是随着ADC行业普遍的发展，小分子会有很大的改变。当然反过来的因素就是你的ADC做得越来越花俏，可能不花俏你比不过别人，那可能这方面的成本又上去，这都是很大的考量。

顾博，您是怎么看待双抗ADC?

顾津明

ADC

2023-06-09

其实好的靶点非常有限，HER2这个靶点，大家已经做了20多年，将近30年，还在做，虽然我们人类有1万多个基因表达的蛋白，但是真正能成药的靶点非常少，不管是大分子还是小分子，所以到最后就是单抗ADC已经卷完了，只能卷双抗ADC。

我的感觉是双抗ADC，首先在靶点选择上就非常有挑战，你选什么靶点。我们如果简简单单做一个动物实验，做一个细胞实验，这个不难，但是我们最终面临的是双抗ADC要上临床，就是你怎么选择病人人群，很多人其实没有意识到这个问题。

这个病人人群本身就是非常复杂的选择问题，因为有些病人表达靶点A多一些，有的病人可能表达靶点B多一些，那怎么选择一群病人对你的双抗ADC疗效是最好的，明显要优于单抗ADC，因为如果你选择的双抗ADC的病人跟单抗ADC疗效差不多，那为什么要做双抗ADC呢，所以我觉得双抗ADC带来最大的问题是靶点选择的问题。

我研究过中国做双抗的，你会发现中国做双抗的公司非常多，另一个是胆子非常大，什么靶点基本上都已经试一遍，这点上在美国的环境反而没这么大胆。

这是为什么呢？我个人觉得其实中国很多双抗的立项本身就没有经过非常严格的目标确定（target validation），它纯粹是非常简单的设想就做了。不管双抗还是双抗ADC 也好，一定是要经过大量的临床样品的支持以后，才能立项，我们在这一点其实是缺乏，这里面是需要大量的前期的目标确定，就是你为什么要选择这两个靶点做双抗ADC。

你确定这两个靶点以后，你才能进一步做分子设计，就是这两个靶点到底选择什么样的亲和力，才能做成双抗ADC，它能达到什么样的效果，为什么能优于单抗ADC，我觉得这里面其实问题是非常复杂的。

现在好多国内公司都已经开始做双抗ADC，因为单抗靶点大家基本上能做的都做，所以双抗ADC确实提供了很大能超越单抗ADC的可能性，但是我相信很多项目最终还是会失败，因为没有大量临床数据的支持，怎么做成一个双抗ADC在临床上取得成功，这是非常有挑战的。