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端粒研究的全球玩家情况

许效

端粒

2022-12-14

以2009年获得诺贝尔奖那个区间，针对于第一代端粒的调控技术，大概有20个左右的玩家，跟端粒领域相关，以前是没有办法做到非常好的精准递送。这些公司一直发展得不是很顺利。目前只有一个美国的geron公司，他的药物在临床三期，是针对肿瘤的药物。

但是从2020年后，在欧美国家，其实诞生了很多新型的端粒调控的公司。但是现在还是处在相对萌芽的阶段。

目前佑嘉在做的几种核酸药物递送系统的对比

崔文浩

递送系统

递送

2022-12-14

一个是主要针对溶酶体逃逸的大分子材料学的阳离子聚合物的技术平台。这个平台的主要优势就在于它对于基因的沉默效应有非常高的效率，好处还是比较明显的，当然它也会对处方工艺的配方提出一些挑战。

第二个，LNP的脂质体平台，用LNP的方式，把基因药物包裹起来，它确实注射到人体内后，对血液中的稳定性以及透过细胞膜到细胞内的整个路径上还是比较清晰的。 LNP比较大的困难点还是集中在知识产权这块，同样是脂质体都会涉及专利的问题。

我们自己也在靶向性的递送这块做了一些工作，我们从抗体偶联这块我们也获得了一些思路，我们也看到了在美国领跑的一些品种，抗体、多肽等也在用耦联的方式去把核酸和抗体或者多肽偶联起来去完成一些操作。我觉得这块确实是有它的优势，包括靶向性好处以及整个处方工艺会变得会简单一些。所以我们自己觉得接下来靶向性的研究势必也会往偶联的模式发展。

端粒精准调控是让线粒体的功能实现再生，但是线粒体有很多功能，如产生ATP，这样再生线粒体会不会带来其他新的变化？

许效

端粒

2022-12-14

直接干预线粒体去调控疾病，其实还是有可能会存在off target的风险，我们其实不是直接调控心肌细胞线粒体的功能，而是通过端粒的状态，间接调控了线粒体的功能。

换句话说就是，我们通过调控端粒的稳态，把原本因为端粒缩短造成心肌细胞加速衰老的那部分线粒体丢失的功能，把它重新恢复起来，是这样的方式，而不是普适的针对于细胞，把线粒体功能都恢复起来，只针对心肌细胞丢失的线粒体功能，把它恢复起来。

通过建立端粒的稳态，把细胞损伤的信号把它降低，让线粒体生成的基因重新回到正常的水平，从而达到了恢复心肌细胞的功能。

端粒精准调控机制

许效

端粒

2022-12-14

不延长端粒的长度。我们端粒调控它其实是制造了另外端粒调控的蛋白，把脱保护的端粒重新把它保护起来。它并不是去延长端粒或者缩短端粒，而是通过保护端粒把它下游的损伤信号关掉，让线粒体的功能实现了再生。

对于心衰这块，聊一聊传统的心衰药物跟端粒调控的基因治疗药物对比

许效

心衰

2022-12-14

有几个概念，第一，心肌细胞它是不可再生的，从出生之后，他的心肌细胞基本上是不分裂的，这是第一点。所以心脏的功能，基本上和心肌细胞的数量和心肌细胞的状态是直接相关的。

传统的心衰药物的治疗主要是三个策略，强心、利尿、扩血管。

临床上经常用强心类的药物，比如心脏的急救等。但是后面发现强心类的药物可以短期让心脏病人的心脏功能恢复。但是长期来看，强性类的药物实际上是会引发临床上更多心功能的丧失和猝死等等。

利尿和扩血管两种策略，它的靶点其实都不在心肌细胞的本身，都是为了降低心脏的负荷和让血液能够更多地放出去的策略。

传统的心衰药物，其实是并不能改变心脏功能下降的进程。我们的药物策略，其实是通过精准调控心肌细胞的端粒，修复DNA的损伤，提高线粒体的功能，恢复心脏的功能。

从我们的数据来看，去年7月份构建了一个心衰的动物模型，一次性给药后，心脏功能发生明显的逆转，从心脏的EF值来说，小鼠的EF值从40%提升到70%，我们后期观察了一年之久，小鼠的心脏功能都维持在接近于正常动物水平。我们不仅做了药物诱导损伤的心衰，而且还做了手术诱导的心衰，还做了遗传性的模型。

我们的基因治疗药物和传统药物优势所在是一次性超长效，我们药物能够逆转心脏的功能。

我们端粒调控机制它其实是制造了另外端粒调控的蛋白，把脱保护的端粒重新把它保护起来。它并不是去延长端粒或者缩短端粒，而是通过保护端粒把它下游的损伤信号关掉，让线粒体的功能实现了再生。