就是肿瘤它是一个特别复杂的疾病，也是目前这个其实我们很多地方也没有满足的临床需求，而且因为它特别复杂是吧。所以这里面其实肿瘤里面，一个是靶点的问题，包括你刚才提到比如KRAS 大家以前认为它是一个不可成药的靶点是吧。后来发现那个 g12c 突变之后，这边可以做个共享，要那可以，就又成为药靶了。然后当发现即使是 g12d 突变的时候，不做共价的那个小分子也可以成交了。这是一方面是吧。

然后还有就是它的特别的复杂性。比如那个刚才徐总也提到很多自那个自身免疫与那个炎症的关系，其实癌症和炎症这个它的关系也是非常非常密切的是吧，还有因为它的机制很复杂，那我们其实在可能一个很好的治疗方案，也可能是一个多靶点的方案是吧。比如在癌症里面你去分析它的网络的话，你可以发现比如有些核心致死是吧，或者是关键的，比如你做肿瘤的代谢，可以从代谢网络里发现一些组合。当然肿瘤代谢可能有个不幸的地方，就是和那个免疫细胞的代谢挺像的。所以可能这一块也可能不是就是它复杂性，就是我们怎么来针对这个癌细胞有多个方面的事情来做。那么在这里面， AI 无论是从系统生物学、网络药理学这种靶点发现上都是可以起到很大的作用。

还有直接就是针对我们的这个靶点来设计小分子是吧。那么大家以前就是我们的都是常用的一些GM抑制剂了是吧，那 GM抑制剂我们可以考虑去做它的一些结构位点的一些设计是吧。其实我们以前在学校经常就就不去做那个 ATP bionicsite 结合位点的一些结合那么当然那边就比较难做了，就像诺华的ABL-1的抑制剂，那么它在那个doukou xian的bionicsite刚做了抑制剂，那且是刚上市是吧。那么它这个地方它会有一个比如这个地方它可能如果专业性不是很高，可能会跟一些脂肪酶有可能结合，那它导致一个胰腺癌的副作用。

你看这些都是挺复杂的，其实可以通过我们的一些无论是计算的方法、理论计算的方法或者是 AI 的方法都可以来做。还有就是我们从序列和结构上的能够预测一个first in class的靶点。那么它的成药性怎么样？是吧？他这个 potential 的靶点是否适合做小分子或者是其他的药物，这些都是可以应用的上的，就是有很多很多方面的应用，AI这里面。这个确实是都在我们的几个那个 cancer 的这个就是 anticancer 的靶点里面或者是疾病里面都有用到。

红斑狼疮是那个就是是非常一个很糟糕的一个，他主要是一在外界某种刺激情况下或者内部的一些刺激情况下，它会那个B-cell 它会产生很多一些，就是它把自身的一些比如说什么那个 DNA 或者RNA认为是一个外界病毒入侵的 DNA RNA 内会产生一些antibody，这些抗体呢其实叫做所谓autoantibody，就自身抗体。

这些抗体呢就是再形成一个聚合物，在一些器官上就沉淀积累下来，然后就引起了各种各样的，就是什么那些免疫细胞的那个attack进攻。然后还有那些就是组织的慢慢被破坏掉，有很多一些就是它经常表现在就是，像那个什么那个肾呐皮肤都会有很明很强烈的表现，这个其实红斑狼疮也是非常，特别是年轻的妇女这个发病率特多，差不多是女性男性的比例好像是 11：1 这样的比例。这个就是这是非常很糟糕的，因为那个他们的就是发病的年纪平均至 20 岁 25 岁 30 岁这样，正好是生育年纪。所以这个随之影响非常大，尽管现在那个红斑狼疮的死亡率不是特别高了，它原来死亡率特高，在那个就是那个glucocorticosteroid出来之前，就是那个糖皮质激素那个出来之前，他的致死率 50%，五年的致死率有一半。现在基本上有不到 10% 的 5 年致死率了，就是还是有很大的就是致死率，但是它已经现在基本上是一个慢性病，但是这个慢性病它特别糟糕，差不多你在 5 年到 10 年之间有一半的病人会 primarily disable，就是哪个器官不行了，或者是变成就是对个人，家庭还有社会，它造成的负担非常大。

现在就是也就是就除掉那个激素以外，也有一些就是 immune module 来说了，就是那个就是免疫抑制剂，这些药来治疗，它都是系统命运药，副作用非常大，也都不建议长期用着眼药。然后最近也出来几款，就是十年前有一款第一款那个就是就是那个叫什么 BFF 叫 back 那个就是那个抑制剂是 jsk 的那个研发出来的一款药，那个药的效果不怎么样，副作用也特别大，它主要是把B-cell就是B-cell很重要，把B-cell都那个去掉了。我们中国有那个荣昌生物有做了一个双靶点的一个抑制剂，BFF加上 apro 抑制剂，效果好像比他们还更好一些。

最近去年那个阿斯利康又出了一款药，它是那个叫Saphnelo就是一个抗体药，它是就是那个叫什么 intercra-α 那个抑制剂这些药它都有一个共同的，它就是抑制把这些严重压下去，然后引起的，因为它是那个系统性给药，它的副作用副反应还是非常大。效果也并不是特别好，效果不是特别好其实我不认为是药的问题，而是这个就是红斑狼疮来说，本身它是非常特异化的，不同的那个病人可能有不同的那个发病机理，现在就是已知的有 100 多种那个基因突变都可能引起这个红斑狼疮，就是这没有一个基因突变能够单一的，能够说是很多的那个红斑狼疮来说都是由它引起的。所以这还是非常一个复杂的病症。

我们在这个领域想怎么做，就是第一个我们也是希望能够有机会把病人能够，尽管不能是非常非常，就是像在CAR-T那种，就是每个病人有个药了，但是max customization这也不现实。所以把病人能够分层，根据病人的发病机理genetic那个就是 marker 能够分把病人能够找一些分层。然后这个找一下更好的生物标记物，其实做红斑狼疮里没有好的生物标记物其实还是很难做的。另外我们还是希望能够就是就是通过多靶点差异化来能够帮助我们解决这些，解决一些问题。

我们这个项目上基本上就是，希望在最终是找一个好药了对吧，就是这个好药的标准，现在其实它门槛并不是特别高，在红斑狼疮这个领域因为没有好药，我们还是希望能够找一个能够对我们选定的靶点能够有更好的选择性，能够提供治疗疗效，副作用少一些，这就挺好的。

那个我们选择的靶点就是正好它有一个有三个不同的，就是差不多的就是hoe malege了，就特别高的这个靶点，所以它之间的选择性的其实是一个挑战。我们也其实就像刚才说的我是我们那个多靶点抑制剂的一个筛选平台，我们在这里面正好反过来用，我找了对一个靶点抑制性特高，对另外一个靶点抑制性特弱的，这样看看它们之间的 separation 越大越好。但是同样一个系统，其实这个过程是差不多的了。通过这个续筛过以后，再进行重新对接，然后 fep 再加上人工的那个 idmt 的预测，人工的那个筛选。

另外我们在这里边也用了一些就是定向的gujiayaoqian的一些分子生成方法，帮助我们就是把一些已知的那些分子的特征把它提取出来，不管是通过分子生成，固定的那些 fragment 那个碎片，然后把另外一碎片进行变化。像那个裴老师说的给我们指出来新的设计思路，这也是我们另外一个方法来进行分子设计。

差不多是这样，就是我们现在这个项目还属于比较一个早期阶段，就起码我们现在对有很多一些对我们想要的靶点的活性特高的，对这三个靶点当中,对另外一个靶点的选择性也是非常高。可惜我们这个就是第二个有一个靶点，我们是那个就是生物测试这块它的分辨率不是特别高。所以现在对第二个靶点的选择性还不是特别清晰，还是很有希望。

那个就是你刚刚才 common 我非常非常赞同，就是 AI 确实是个，这个工具谁都可以用，小白也可以用，大咖也可以用对吧？其实用起来的效果也不完全一样。对小白应用得到小白可以应得的结果，大咖应用大咖得到的结果。其实最后做药还是要一定的经验，就是你同样的工具，你可以做出来美轮美奂的一个家具。然后另外一个人可能就连个板凳看上去都不像个样对吧？所以还是就是我觉得它是非常有用，但是看你怎么用，这是我对那个 AI 的看法。

今天我一到那个前面，你有个问题说是咱们跟人家的差距有多大？其实我觉得这个都应该是我们 AI 这个领域，应该是我们起步并不比人家晚太多，就是说还是就是 AI 的基础基本算法。除掉程涛博士，他是从那个姚班出身，倒是 MIT 一直在搞这一套，就是可能自己去创新一些，就是技术。大多数我发现这个 AI 工具，它的底层算法那个框架还都是不是我们这个生物医药这个领域人发现的，我们都是在人家的基础之上进行一些修修补补，改动一些东西。这是我的那个就是一个也算是一个激励。

另外再是你提到那个就是数据，其实数据今天是所有人都面临的问题，没有一家可以称自己的数据很够很多，因为这个你 AI 技术，你这个你是数据越多，它你那个模型可能会越，模型才会越准确。你我们跟那个就是自然语言识别，还有这个图像识别，这个那个数据是没法比的，人家那个互联网，也在他那个什么数据，那我们这个数据才几个对吧？所以这是一个数据量是严重不足，你要靠我们就是说公司去收集，不管是大公司，小公司，这都是有限。有人说大的公司它的优势就是数据量多，它这多也只是比如说一个数量级的多，但一个数量级的多还是远远不够硬，就是说怎么其实在我们这个领域是怎么能够去把尽量用这个仅有的就是有限的数据，能够得到一个就是还可用的一个模型，我觉得这是我们要掌握的。比如说你现在小样本学习，迁移学习这个什么，那主动学习，这都是不同的方法解决这个样本量不足的一些问题。

我特别是觉得那个就是用主动学习的方法能够快速的，就是我不需要收集，比如说他能够给我指出来哪些数据，哪些领域我可以我需要补足一些数据，不需要收集什么上千上亿这样的数据。然后这这可能就要几十个几百个，我就能得到一个比较可以合用的一个模型。还有就是我们因为还有一点就是我觉得我们经常会忽略掉，我们毕竟是科学，化学，生物，物理，有很多有些数据可以通过基就是那个原理基本计算得到，这样可以弥补我们在实验数据上面的一些不足。

这个东西比那个很多一些，就是经验公式，或者是最那个基础的写那个就是quantum-mechanics calculation ，其实算的数据都挺还挺准的。就是特别是我们现在比如说我们现在做建那个就是那个 tissuse activity 这个模型，那数据量很小的，你就几千个样本，然后可能几万条一一两万条数据，它文献让我们就找了好多些文献，那你就必须要自己产生数据，产生数据你要看看，根据你分析看哪些数据可能对你这个参数可能最有用，就是它的最重要。然后你去就收集有针对性的计算或者收集这些数据，这是我们一个方法。我们不是说有海量的什么数据库1，数据库2，数据库 3 ，那个可能大多数没有用，而是针对我们所需要，然后去产生一些数据。

好吧。像刚才那个程涛也提到，就是其实是程涛还是裴老师，就是说 AI 可以是把我们就是能做的更好，人工不能做的，也希望能够帮助做解决对吧。所以我们现在就是有几块，就是就是从这严重性肠炎这个项目来说，有几块我们在用一些 AI 的工具。那个就是我们病人分层这一块，我们是借助于我们的合作伙伴来实现。但是我们现在一个项目是一个双靶点的一个协同作用，一个项目。

 

这个项目我们是需要知道这两个靶点它的关联度是一个什么样的关联度，它是一个 Synergetic的，就是协同还是edijust还是一个什么样的关联度，这个是通过一个就是其实biosystematic上面的一个 AI 技术进行事先的一些就是预判在这个靶点的发现的过程当中，因为这是双靶点，所以这个双靶点。我们也知道就是单靶点，你给我一个口袋，然后我通过高通量筛选发现一些 motives 然后就可以进行是分子设计，这是药化他们做的最成功的地方。但你要给要拿一个双靶点，就是就是说我要有一个配体，能够同时满足一个双两个口袋的的话，就有时候就是对一个人的大脑来说，我们都还是非常线性思维化，那可能就是困难比较大一些。而对机器学习来说，他就无所谓了，给他一个靶点，两个靶点，三个靶点对它来说就是限制性条件多一些而已。所以这个就是人工智能就显示它的优越性。

既然我们有几个就是从分子发现这块，我们有就是各种方法其实都在用。我们有一个多靶点筛选的一个平台，这个就是帮助我们可以很快的发现这些靶点，就是可以对这个两个靶点同时可以作用，其实这是多靶点筛选平台，它不单纯是知道我这找一个小分子可以对两个靶点同时起作用。它又可以就说，找一个分子对一个靶点特别有，它如果你要是两个结构比较相近的靶点的话，它对一个靶点特别有效果。对于另外一个靶点，我不要它抑制，所以我就要最大限度的差异化。这两个就找一个 legan 对这两个靶点它的之间的那个亲和力差异最大的一个也行。所以这个其实是个，这是两方面都可以实现这两个目标。

我们这个项目是希望一个靶点能够同时结合两个靶点，就是说两个亲和力同时要高，就是有有没通过虚拟筛选，就是这个多靶点筛选平台，然后经过这个完了以后，再重新对接一下，就其实是相当于验证一下，我们这个到底筛出来的东西靠不靠谱。最后再加上自由能计算，再加上我们药化专家的那个，就是也肉眼去看一看对吧。然后最后这确立了差不多几十个分子去合成，差不多有一半这样的分子怎么合成出来的？都是活性相当好的，就是所以还是一个非常有用的一个工具。就是差不多是这样一个流程。就是说这 AI ，其实在早期的就是 target association 还有这下边的分子的发现都是都是充分利用起来了。

并且我们也是因为我们是不想就是做一个传统意义上的，就是就是这个 biotech先要研发这样的形式，我还是想在方法论上面有所突破，他们也是特别强调，就不论什么靶点，即使我们药化专家很厉害，我们还是希望就是能够最大限度地应用我们的就是技术平台，AI技术平台来帮助我们设计，帮助我们筛选。

核酸药这边其实在成药来说的话，我们第一个要选的其实是一些它用药周期稍微短的一些产品，比如说大概一两个月，但它的适应症本身足够痛的一些病，像我们现在打的第一个适应症，而是一个罕见疾病，然后它这个疾病本身现在没有任何的治疗手段，那现在有一些这个 pdna 的一些基因治疗的产品，但那个因为它表达的量很低，所以它很难去成药。

 

那我们做了这个产品，第一个还是从蛋白开始，我要先知道我要表达什么蛋白。那我们 DC 的产品都是属于人体内本身就有的蛋白。我们第一个比如说是它本身缺了这个蛋白，比如说因为一些基因突变或者是比如说它这个疾病本身，一旦这个蛋白表达可以激活一些它比如说这个再生或激活一些其它的激励来帮助疾病的减缓。所以我们现在做的第一个病其实是产生一个下肢严重缺血的一个罕见疾病,然后我们我们 target 的一个蛋白可以让它那边再生，所以这个要解决很多事情。

第一个是首先你要让它只在局部那边表达，而不在任何其它地方表达。因为这个蛋白如果在其它地方表达的话会产生一些副反应，就会有一些这个比容易产生肿瘤，容易产生一些其它组织乱生长的这种问题。所以我们第一步做的其实是做一个专门在那个局部位点表达了一个 lmp，那我们现在筛出来也是用刚刚一样那个 AI 加高通量实验平台，再加上我们这个一些新材料的发现，我们现在已经筛出来了几个对标全球里面是最高大概是比它们多 10 倍的专业性表达的一个 lmp ，专门就是在肌肉那边去做一个转染。所以这个先做出来。

然后第二块是你做序列的设计。那序列设计其实就刚刚前面讲的是一个比较复杂的点，因为其实你希望的是它这个序列在单一位点，然后要表达到越长越好，你希望它有足够长的这个 PK ，并且它表达量也要够高。然后同时你在设计序列的时候，你可以透过序列的设计减少它可能产生免疫原性的问题，也如果在局部位点发炎的话，那你就会影响到它再生的问题。所以我们先根据这几个点，我们去自己这个透过 AI 去设计的一个 rna 的一套序列。

 

然后这个序列我们内部其实有一个 ivt 的一个平台，就是体外去合成这个 rna 跟纯化的一个平台，所以透过我们 AI 产生的这些序列，然后我们先做一个排序，就先根据我们一个打分机制，然后排序完之后我们直接从体外去合成大量这些 rna ，然后透过我们筛出来的这个 rmp 去转染我们有兴趣的细胞株，然后从那边先筛选出来，我是不是在这些细胞里面表达到我要的这个量，这是第一步。

然后第二步你把装好了这个 lmp ，筛好了这几个好的序列跟 lmp 就打到那个小鼠模型里面去，看它是不是在局部那个位点有达到我们想要的 PK 的效果。那还没到PD ，这边是看它递送这边是达到我们的效果，然后再下一步，我们现在已经搭建好一个动物模型，是我们跟这个一个学校的合作，它们有一个非常好的一个模型，然后透过那个我们打进去，然后看它是不是可以达到一定的这个 rescue 。那接下来我们要去做这个计量的决定，爬坡这一系列的验证。

 

然后初步看下来的话，本来需要截肢的，现在我们这个方案进来之后，应该是不需要截肢了，所以这个临床的终点是非常重要的。就是我们可以做到一个比如说这个CLI是上人以后，如果它不用截肢的话，那这个这个临床的价值非常大，因为这个病现在没有任何药，然后同时这个做好了之后，它可以扩展适应症。因为同样的这个机理可以用在糖尿病组，然后糖尿病周围神经痛，甚至可以做到肝这边去、做这个急性肝损，所以它就可以一次扩非常多的这些适应症。

那这种药，我们叫一个POC ，先证明我可以做局部再生的这种产品，这一旦做好了之后，你就可以开始筛大量的类似的局部注射的这种产品。比如说同样类似的这种疾病，我可以联合好几个蛋白同时表达，这个也是蛋白药跟 RNA 很不一样的点，你要去做这种多蛋白表达是非常容易的。

 

你这个 combo 没有什么大的问题，可以把一个细胞转染之后，一次产生两三个生长因子，甚至可以产生成其它的细胞因子，然后来调控它在这个 local 位点的一些功能。这个是我们叫做增加一个新的能力，然后来去做这个转染。然后现在这个要我们现在再往下去做这个 cmc 的 IND的 enabling 的这个部分。