早期接触客户，要根据客户的进度来，客户什么时候去开发项目，什么时候就有合作样品可以提供。正确的方向是先找客户，客户对产品有兴趣，才报DNF，这里面涉及客户选项问题，如果你都不知道哪个产品在美国有市场，就瞎报DNF，做的过程中没有客户报DNF意义就不大。所以外贸早期的服务都是跟着客户的立项走，一旦投入工厂，你的资源就放进去了，API的生产、分析方法的开发、验证、投入所有记录资源，这里面会占用你的无数资源，没有客户付费就会造成无尽的浪费，所以市场开发一定要从合作样品开始。

 

按照现情，中国药监局加入ICH组织，中国已经在执行这个标准。在原料药方面目前中国是采用Q7。美国也采用Q7，Q7其实就是API的GMP，两个国家的标准其实是越来越接近。

以前做美国市场可能是担心硬件不过关，在2020年以后，新建工厂设备都很好，能符合辉瑞、默沙东等大公司标准硬；在软件方面——管理体系，以前想找核心QA\QC岗位，很难招，但现在新企业如果想过FDA，人才是不缺的，并且目前有很多咨询公司费用不高，过FDA不是一件难事。

美国84年出了首仿制度，现在已经很成熟了。第一，中国的首仿有一个很明确的规定，仿制药申报必须是NCE，因为新药化合物上市都会有化合物五年保护器，首仿要在第四年具体的一天报上去，这首先是实验上的要求；第二，专利要有专利对接，中国叫专利制度，美国叫专利声明，申报要有第四段申明，至于第四段你要申明哪些专利是不侵权的，每个企业都有各自的专利策略，各不一样，你避开专利越多，就能越早上市。

 

当然，常规的化合物专利很难突破，但化合物专利之外的包括其他野生型专利、API专利、API晶型制剂的处方专利，这些都是可以通过研发人员去突破的，突破点越多，提前上市机会越多。这就是首仿的基本保证，还有一堆申报流程按照仿制剂的申报流程去做，但对于很多企业来说，首先要赶时间，其次是专利规避策略，后面才能往下去做质量标准、NDF申报、IND申报、BE通过、FDE审计，而后面这些更多的是属于行业门槛性工作。

 

从商务上，为什么要支持首仿？是为了鼓励更多仿制药企业去提前上市，所以FDA也制定了它的游戏规则，只要符合首仿申报要求，并且把官司打赢，就可以拿到180天的市场独占期，这180天是你和原研两家独占市场，这个市场又意味着什么呢？

 

美国的首仿跟中国集采的有所不一样，它叫自动替代原研规则，一般是180天内你们两家独占这个市场，仿制药价格是原研的70-80%，如果已经规定好了上市时间，那么仿制药的市场覆盖率非常高，超过一半甚至是绝大部分市场都能被仿制药替代，同时这里面也有保险公司的身影，如果新药有了仿制药，那么保险公司就会自动报销仿制药，不再报销新药，推广也不再需要医药代表，首仿也不需要学术推广，药企只需要做突破的事情，将商业物流做好，将药铺到更大的市场中去。

这个和中国是不太一样的，集采有谈判：我给你量，你给我价格。在美国，如果新药一年10个亿美金，仿制药能有80%的价格，90%的毛利润应该是有的，半年做个几个亿美金没有问题。所以很多企业一个重磅产品首仿成功，药厂就能站起来，根据现金流就能有质的飞跃，像美国的很多药企都是根据挑战首仿成功，才有的质的飞跃。

高活性产品是存在这种情况的。因为它规格小，病人数量不多，它以微克级别来算，按照病人数来加乘，API的数肯定是不大的，但当它发展成制剂，数目就很可观。API研发的量其实是根据你的申报规则来的，注射剂要求你有多少升的申报规则，每个规格大概都要做2-3批次，如果你的规格特别大，超过0.5克，那你的申报批次可能就要几百公斤。

CDMO最大竞争力之前说是BD，我们公司没有，业务基本上都是别人找上门来的，这也是我们这两年准备考虑的业务，你看现在的发展主要是临床研发包括最后生产主要在德国、法国和意大利，真正能做到商业化的就只有药明康德，我有很多小的业务就是药明康德跑过来的，他们报价是正常市场价的双倍，因为它就是第一时间是想让你抗拒，但是如果你接受这个价格它还是会给你做。药明的定点突破和各种基因筛选库就非常全面，之前我们也委托过让他们做。博腾的话他们做的临床也不多，主要还是中间体，因为我们国家的这种工业的可靠性，中国人喜欢走捷径，比如改数据，这是通病，所以你看如果去药明，他那边全都是美国式管理方式，不管是设备还是研发数据都是如此，中国没有几家可以真正通过严格的国外审计，所以中国真正做CDMO的还是临床主要中间体，像博腾、康龙化成等。质量控制是非常重要的，合全CDMO报价虽然很高，但是它做的很细，各种反应条件和杂质都分析了，所以呢这也是我们最近在做的几个项目，分析的手段没办法跟药明康德PK，这个呢一个是投入，还有就是慢慢积累，他们也不是一天做成的，2005年的时候就已经在拼命建立GMP车间了。国内没哪个公司可以号召这么多人才，其他小公司呢不到药明二十分之一的人才，它的实力是全方位的。CDMO的确是很赚钱的行业，但是也充满挑战。

合成生物学其实是把化学技术和传统基因重组技术进行结合，因为基因重组技术就是用发酵产生的产品做药物分子，也就是活性蛋白，合成生物学就是用生成的蛋白用来做催化反应，更多的是催化小分子产物，就像张总刚刚说到的用于ADC偶联技术上，这就用的很巧妙。在关键点上的应用是很好的，在ADC药物上因为空间识别性会让其效率更高，如果有很多同样类型的化学键存在时选择性就会有很多，如果我们来理解合成生物学究竟是什么，其实它就是传统发酵技术，就是用外界环境刺激来实现菌株的诱变，现在合成生物学更多是基于基因层面的改造，更像是转基因技术，如果你这么理解的话，传统意义的发酵和现在合成生物学的差异，酶催化呢，其实细胞内的合成生物学提供的能量用油脂啊，脂肪，糖等，作为能量输入通过代谢来实现产物，酶催化的话就是截取其中一段拿到体外来做，比如你用氨基酸来合成肽，我们也有在细胞里面生产，那就不用氨基酸作原料了，会用植物残渣和糖等。

碳减排的话，其实就是用二氧化碳来做，通过延伸，这样的话就能够最终变成我们想要的三肽，实现真正的减排。

我们其实定向净化和理性设计都在做的，我们聚焦以氨基酸为底物的寡糖和多糖，这个领域最重要的是建立酶和底物的实体库和虚拟库，研究的这几类酶的关联关系做一个大量储备，这样如果我们需要一个肽分子就可以很快找到，比一般企业迅速。不管是细胞改造还是酶的筛选改造，想要选到合适的酶是所有企业都头疼的问题，一个酶就要许多时间，整个筛下来需要很大的时间，这样的话我们相对于别的企业来说就可以缩短很多数量级的研发时间和投入。