这个是很好的问题，ok。我想就是不管是恒瑞也好还是其他公司对吧，我们做药慢慢的就是一步一步做。 OK 一说从把团队核心要打造起来，然后借助于国内的这个 CRO 也好对吧，我们幸亏国内有很多这个像美迪西对不对？药明康德的这些心里的 CRO 我实际上他也帮助了中国的很多企业做创新。也 OK 那在过去比如说五年十年前做的这所谓的创新药它只是一个这初级阶段的一种创新。像我们这种对一个成熟的大企业，中国成熟的大企业做的。我看了一下，基本上都是做过去国外已经上市或者即将上市的这些靶点，因为比较保险，当初做这个这种选择的这个初衷是因为国外的药中国上市的话，它与海外上市的它有个时间差。所以在这个时间差的话，你还可以让中国的患者用上这个这些这些新靶点的药。 OK 那像鲁博士他们回来一开始他就做的是全新的靶点，因为他们创业不一样，如果你自己是一个从头开始的话，他这个出发点也不太一样。那么今天的话因为形势也变了，我在很多场合也讲了，实际上说我们也不是说是我所谓的这个真正意义上的分析，至少大部分企业是做，这大家都强做在第一方阵对吧，比如说前三名前五名，这个实际上有的时候要跟国外的大企业在对标，因为现在的话实际上中国所有企业都面临的同样一个问题，他要跟这个各位 multinational 大公司在中国进行一个直线的对争。竞争，因为他们的药的话在中国上市的时间也非常快。所以说如果你在这个要上市比较晚的话，那你占有的这个市场的份额的话可能也会比较小。OK 所以说那中国企业怎么办？一个说靶点前移那对吧，我认为说靶点前移说所谓的 FaaS 包装。 OK 对吧，这个是必须要做的。那faas完以 by defindefinition 你究竟是什么样的紧跟得紧。那说也许人家在一期我在没有看到这个给你印证的时刻，那你就要准备做这些靶点，在开始做这些靶点，这样子你跟这个别人差的话，也就是差两年最多两年。但大家也知道，我们重要的说这个世界上也不是因为你第一个做靶点，你是第一个上市。这个这这种例子太多了，比如说我 genovia OK 对吧。默沙东的这个 DPU 一直他肯定不是全世界第一个做的。 OK 第一个做的是 BMS 或者是诺华对吧，但是它是第一个上市。所以这个差不多 genovia general 差不多 60 亿美金的这个市场就是归这个什么默沙东其他后面不管怎么样，你做的话只是一个什么，可能你就在这个意义或者是更少的一个位置。所以说你要不要害怕，我认为你可以做个这竞争，那竞另外的话能说这靶点也不是不可以做，那大家都知道你怎么能做出一个差异化出来，那说也并不是所有靶点都能做出差异化。同样的，我刚才讲的就是这个 dpp 4抑制剂对吧，你看很难做出差异化，因为你是跟 dpp4抑制这个酶你最多也就是 100% 的抑制。你对吧？无非就是什么 5 毫克是 50 毫克 100 毫克。如果这个化合物本身就很安全的话，所以你就不太可能做出这个什么差异化。我经常用一个例子，比如说他丁这一类的药对吧，每个他丁有这个 usecal nip tool。每个药都是什么很大的几十个亿美金的市场。第一他本身这个人群大。第二他本身会每个药出现在他这样这个你要能力的话他更强。所以说我我认为其实这种那当然还有很多很多可以做出差异化的靶点。我想中国这个的科学家也很聪明，能做这是一个方面布局，就是做更前沿的东西faas对吧，做有差异化的东西还要找来，我认为来做一些力气的东西，就是别人不太愿意去做或者没看到的一些东西，或者即使就是一个很出色的靶点的话，你能把它做得很好，也就临床上一个需求，我认为这个也是大家值得去做的。我认为每一个企业每个公司的话要根据他自己的这个什么能力和这个他这个对市场做一些自己的这个这个布局我想肯定恒瑞还在不断学习。 OK 我想其他公司可能也在想去理解这个过程，没有一个肯定没有的。我认为说我们还是要每个人每个公司应当有自己的一条路。

这是一个很重要的问题，大概去年有一家美国的公司，它的病人打了几个，剂量非常大，大概是15次方以上的，后来出现了两个病人死亡的事件。这给基因治疗的领域泼了一盘冷水，所以这是非常重要的一个问题。你的AAV的载体牵扯到你选择的生产系统和纯化工艺。

那首先，我们看几个系统，目前来说，我们主要的知道有三大系统，用杆状病毒生产的、用三质粒生产的、还有用这个单纯疱疹病毒生产的。从活性上比较来说，这个昆虫的系统应该是没有问题，三个系统比较，现在有些数据表示用杆状感染病毒的话，它包装外缘的污染的dna会相对少一点。我们也有自己测试过，把三质粒系统生长出来的AAV载体和杆状病毒生长出来进行过比较，然后如果这个next generation sequencing来测定里面目的的基因有多少，污染的有多少。那用杆状病毒生产的话，相对是要少一些。特别有一种污染物我们叫做RC AAV，它是一个经过非同源的重组，形成一个有点像野生型AAV的副产品。这个在三质粒这个系统的比例非常高，可能有一个百分点，甚至我前两天查了那个文章，现在还达到有10到20个百分点。FDA或者是中国的药监局可能不喜欢，所以一定要有一个手段撤这个。

从这个方面来说就是说杆状病毒系统有它的优越性，因为像这种RC AAV，它是测不到under detectable。我在思考这个问题的时候，有这样的看法，就是说三质粒因为它是裸露的dna三个混在一起，然后放到细胞里面去，可能比较容易受到这种细胞里面的重组酶等等的影响。因为dna马上就跟这个酶结合在一起，虽然有时候是非同源的，但它们还可以形成一种比较低概率的重组，但是也会产生这种。把这个rap cap跟有ITR这个质粒的把重组起来，所以新增的概率比较比较高，形成这个RC AAV的概率比较高。

那杆状病毒这个系统的话，它是病毒颗粒的形状进去，一个是rap cap另外一个是xxx，两个病毒颗粒都有蛋白质病毒这种外壳的包裹。所以从这点上来说，他们要走在一起形成一种不对称的这种重组的话概率就低很多。所以我认为是因为这一种情况，对于杆状病毒来说，污染的人少很多。

总的来说，生产系统中某些系统会污染会低一点，某些可能会高一点。但这个还不是主要的原因，这是其中一部分的原因，下一步的话就是你的纯化工艺，这个非常重要。那你的纯化工艺要选择一个好的成熟的工艺，能够把除了AAV以外的其他细胞的杂的蛋白，或者说把 genametic dna把它清除掉，你不需要的这种蛋白质会把它给带到人体里面去，这样的可以降低风险，也可以降低人体的免疫反应。

 

针对AAV的这两个生产体系的话，我们都有无血清的悬浮的这个培养基，并且都是没有动物源成分的。所以就是符合药监系统的要求。另外的话，就是我们这个培养基可以提供很好的293细胞或者是昆虫细胞的生长，以及AAV的生产。AAV的话，我们也帮助不同的生产企业或研发企业，做了不同的血清型。然后针对这个AAV的话，它的生产效率都有比较好的提高。

陈教授还有董总和吴总他们用的昆虫细胞的表达系统的感染病毒表达系统的话呢，是为这个AAV的生产开了一条大路。从某种程度上来讲的话，就是我们看到的，是比293细胞来生产的是有挺大的优势的。因为昆虫细胞是很容易就做成悬浮生产，然后是那个高密度的培养，AAV的产量也很高。因为它的这个就是利用杆状病毒来感染这个细胞，然后把AAV扩增所需要的这些基因，以及它的里边的包裹基因，都递送到细胞里，它的效率非常高。比起这个293细胞的话，293细胞需要用到这个转染的系统，他需要的质粒还有转染试剂的量非常大，然后成本的话也很高。

另外的话，传染过程对细胞还是还是有挺大的伤害的，所以从这个角度上来讲的话，昆虫细胞还是有挺独特的优势。

大部分观众都是有这个制药背景的，所以说应该对培养机应该不是非常陌生。简单的来讲，培养基是给细胞重现一个体液的环境。就是因为这动物体内，无论是哺乳动物还是昆虫，它的细胞在体液的环境里，所以培养基首先要提供适当的渗透压，然后提供适当的PH的个缓冲体系，适当的PH值。然后其他的话呢，就是给这个细胞提供它所需要的这个营养物质，以及它的所需要生长或生存信号。这些就包括一些类似于生长因子这样的，但是有一些通过小分子的话，是实现生长因子的这个功能。

另外的话，就是说提供它的这个无机盐、微量元素、维生素、它所需的碳源、氮源等等。它提供了动物体昆虫体内的体液的这个环境，满足这个细胞生长以及它产生这个生物药物所需要的这个所有的物质。

我们立项做这个项目的原因非常简单。就是我们一开始成立这个公司的时候，最初的目的就是因为我的合作伙伴他本身有这个问题，所以他的眼睛会流血，然后造成眼底的视网膜脱落。不是很严重，因为刚刚开始，所以他注射一下这个蛋白药就可以解决。但是呢，他不想长期这样做，那就他就起了这个念头，然后他找到我说，能不能我们一块合作，我说很好，那就开始了。

从科学的背景来说，或者说从这种病的病理来说，因为它有非常清楚的机理，它是个大群体的病。目前有个现成的药，这个蛋白药可以治疗这个病。但是因为是短期的，你每个月要打一次，现在有更好的版本，可能是一个半月或者两个月打一次，但是你还是一辈子要重复的打。

那在这种情况下，既然非常清楚这一个蛋白是一个抗体，有这个抗体的一个结构，那我们为什么不可以把这个整个抗体变成一个基因，变成一个dna，然后打到你的身体，让你自己来生产，而不是外面生产好的打进去。所以基于这么一个想法，现在其实有越来越多的公司对这方面的研究加大了力气。因为它所对应的都是大群体的病人，而且理论上来说，现在目前在市场上的抗体药都可以改成AAV的基因治疗的药。你就把这个抗体的基因cover的过来，就把它转成这个基因。平时的话呢，你要一个月一次或者是两个月一次的话，我就一针搞定五年、十年甚至二十年。因为我最近看到有临床试验的结果，他们用的是双链的AAV，打到病人身上十一年了，还继续有效，所以这是非常可观的结果。十一年了，它用的是双链的，用AAV 8型做的，十一年还持续表达，这个第九因子的表达量还达到以有这个药效的结果，所以这个非常好。

所以我们当时的话就是说基因对病人有这个需求，第二，机理非常清楚，第三，我们很简单的就把它转化成，我们不用蛋白转化成一个基因，然后把它打到人的身上，然后又选择这个AAV可以在人体长期的存留，所以达到一种长效治疗的目的。所以我们当时就是基于这么一个理念，做这方面的药。