这个外泌体首先它是液体活检的方式之一，它也是液体活检中的一个非常重要的一个方式。那么相比于其他的液体活检方式，经常说到液体活检还是肿瘤的液体活检。那么其他的有包括像 CTC 循环肿瘤，还有 CTDNA 循环肿瘤 A 等等。那么 CTC 可能在浓度方面单位浓度面是否会形成 secondrelogement 可能有一定的这个 controverses 。那么外泌体和他们一个非常大的一个区别，也是被寄予厚望的。这个应用的一个场景就是早期的诊断。那么如何真正做到早期诊断？在一个肿瘤，它在一二期或在实体瘤的阶段没有发生 migration invasion metassies 之前，它就会和普通的细胞一样，事实上它的能量更高，会释放出的外泌体更多，它会释放出很多的外泌体。而这些外泌体会携带了这个实体瘤的，它的母体细胞的这些特征进入到循环系统。那么我们去捕获它，那么捕获它之后再聚合临床的精标准。刚刚我看到有这个在线的朋友在这个留言区是，怎么来确定这个特异性。标准等等，那肯定是要和现有的临床精标准去进行这个。色盲等等。那么与比如说做一个肺结节和肺结节并单次之后结果去进行比对。那么说到这个肺癌，比如说他没有非常好的早期的分子病理学的依据的这样的这个早期诊断的液体活检产品，如能够提供分子病理学的依据，协助医生包括影像等等这个对于段 3 毫米到 5 毫米的肺结节，它是不是早期的肿瘤是不是要进行这个手术干预等等，那么很有作用，对于病人的愈后会是非常非那么这也是外泌体作为液体活检的被基于后网的一个主要的应用方向之一。肿瘤早期诊断。另外一方面，这个阿兹海默症帕金森症等等的这些神经蜕病的早期，其诊断血液。那么它外泌体它是非常的小，三十到 120 纳米间。那么因为它可以透过血脑屏障携带中枢神经系信号能够进入到外轴学。那么理论上来我们可以捕获到反映这个病的信号，因为它非常的稳定，也是它的另外一个非常作为一个的检验物 and line 它膜的保护单位的这个浓度也非常的高后来被 bio techny 给收购的这家公司是第一个全球获得了 FDA 的这个认可 approval 它是通过医学检验的 ldt 的方式做的这个尿液的前列腺癌的这个导弹。那么这项工作其实是帮助了很多很多的病人或者说风险的携带者，去早期的去排除了这些风险为这样尿液里面的生物标注这个要比去做这个病理穿刺要肯定肯定是要这变得多，这也是我们希望的在一些肿瘤的导致诊断，还有一些神经病的我们在做的这些工作够达到这样的程度。最后帮助到临床的医生和病人。

反正从我个人这方面来说的话，找最多咨询的就是AI药物设计。第二就是外泌体了。而且其实这两边还有有不少最近的一个交叉和融合，包括外泌体里面这种多组学呀，像 AI 的话其实也提供了一个非常强有力的一个工具。我想说的就是跟所有的这种创新技术一样，我其实觉得，就跟我们老生常谈一样，对于投资来说的话，是不是解决了一个没有解决的临床需求，也就是一个medical need 必须要有自己独特的技术，有自己的核心技术能够解带，有这种满足临床需求才是这样。那外泌体整个领域如果说最大的技术瓶颈到底是什么？这么多人在做这个外泌体的这种产业转化到底有什么？还在限制这个领领域的发展，我个人其实很赞同。如果现在咱们在说做这个科研这些，咱比方做一个试管什么一个培养品里面做这些外泌体的哟，在显微镜下看一看，这都没有问题。但是如果要做到检测，如果要做到工程化外泌体如果要做到这种干预的话，一定得需要有这种可大量生产的指控的技术。包括像那种蛋白质的碎片、细胞膜细胞器蛋白质的聚集物，很多这些东西其实都跟外泌体其实混在一起。刚才说这些这一个领域其实最主要的一个技术瓶颈是外泌体非常小，必须用特殊的这种技术手段，包括这种电镜的技术手段，包括像这个注重它的这种布朗运动等等这样的这种技术。所以说如果能够生产，可以这种进行进一步调整的外泌体是第一步，不但是能够生产，而且如果对于药物来说，你不能说这一批生产的外泌体跟下一批生产的外泌体是不一样的。每一次生产的这种细胞其实比方跟传统的小分子药物来说的话，它其实还是有比较大的 variation， 怎么进行合适的指控，确保每一次生产的外泌体是可以重复的，可以质量控制的。我其实觉得这个是一个整个领域最大的一个技术瓶颈。当然了现在各个公司或者更多这个创新企业也在尝试这种不同的方法。包括这个我们上海 EV 发展的这种基于曲率和模组份的多胎探针，就是能够利用人工智能的方法设计这种能够捕捉跟疾病最相关的外泌体，就是不是所有的外泌体都一样，经常也有人问我说，那你刚刚说外泌体做这么多通信，现在又说疾病的事，那我正常人里面不是也有很多外泌体，我怎么来做这个区别的确是在正常人的血液里面其实也有很多的外泌体，最多的来源其实是来自于血小板。大家知道这个凝血机制实际上是非常需要这种微颗粒叫 microparty 它其实是在表面的没激活的过程中切割这个血液里面的这个 PRO surrounding 到 surrounding 来激活一个凝血机制。这些也可以说细胞外囊泡跟外泌体这种类似的囊泡其实并不对于这种疾病提供信息。而我们所关心的是哪些跟疾病相关的？我们的这个探针就是特意性的靶向这些疾病。所以像我们这样的技术，包括像 codiact 它其实也是包括使用自己这个独特发展的这种排组这个色这个排组色谱注来这个提出外泌体他们自己当时在吸引投资人的主要的一个亮点，就是自己在这个麻省西部有自己的厂房，包括还有这个 500 升的这种这么制备剂量非常大剂量的一个制备柱所谓的我们那个管的中式这种中式的制备柱，然后通过不同题不同不停地填充两千两千升的这种剂量。持续地加入可以这种生产比较大剂量的这种外泌体。还有一个就是现在包括咱们国内也有不少的这个公司在做。在十四五的规划里面明确地指出了就是要发展干细胞分泌的这种外泌体的工程化，还有治疗技术，这位置也作为一个我们可以说对于国家未来生活技术展望的一个亮点。在干细胞就是对于不同的干细胞，它因为有很多的跟周围的细胞沟通的需要，跟环境沟通的需要，它是产生外泌体比较高类型的一种细胞。所以包括现在外干细胞来源的各种外泌体，在这个治疗的过程中，其实也是可以提供比较大量的外泌体，可以较为容易地进行这种指控。

刚才其实提到讲到了外泌体从发现到科研领域快速发展。但是为什么在这两年里面突然大家又在做各种的外泌体的应用？刚才我提到外泌体是在不同的体液里面。在早期一个最引人关注或者是很多人开始做外泌体的一个原因，我想是因为所谓的液体活检，这时也是在我们检验领域里面非常热门的一个概念。我们经常所说的传统的活检，其实指的是从这个病灶比如为一个肿瘤，从肿瘤那块取出一个组织来进行分析。这其实在很多的这种不同的疾病的发生、早期诊断和愈后的这个判断上面其实是非常困难。在 2007 年刚才提到的 larkview 教授发表的那篇 landmarks 工作证明外泌体携带RNA以后，在 2009 年这个领域又迎来了一个重磅炸弹。当时在 nature cell的这上面一篇文章介绍，它的在神经胶质瘤的这种诊断其实在传统上非常困难。所以如果能够取些体液进行快测的检测，外泌体在这个肿瘤发生里面其实非常的重要，它的应用意义非常大的。ncb的这篇文章 09 年这篇文章就开创了这么一个领域。在不同的这种疾病，包括大家最关心的癌症，神经退行性疾病，包括自免，外泌体都是起到了这种重要的作用。所以从大约是五六年前，2015年前后有一波这种非常这个热门的投资潮。在 2015 年的时候，flagship partner 这家基金其实一直以那种投早期的开创性的这种项目为而知名，他们在 2015 年就帮助孵化了 code ARK ，code ARK 在之后的几年里面，依靠自己的核心的技术和临床的优势，在 2020 年的 10 月成功的上市在这几年，包括像最近发展的这种一期临床的结果也非常的好。而在国内我们稍微的起步比国外还是晚了一些。但是在 2017 年我们中国外泌体协会成立的时候，就是 70% 的我们的所谓的 csf 这个中国外泌体协会的会员都是临床医生。对我们外泌体这个领域最关注的就是这种临床的一线工作人员，他们因为看到了像液体活检、癌症诊疗预判和这个治疗的这种潜力。所以在最近的几年里面，包括江苏贝格尔，包括大家比较熟悉的恩泽康泰、上海 EV 还有后起之秀，就像韦斯尔康等等这些新的这种公司也吸引了这种投资人的很多的注意力。我相信在这个还有包括刚才李柱博士提到这种新兴技术，我相信在很多的方向在未来的几年里面，还会在各个方向各自出击，还会有很快的发展。

对好，谢谢。对，这个还是一个挺有意思的这个问题，也是我们最近确实是一直在探索的，就是 again 就是难成药靶点这个其实是像裴老师这边说的，就是说他有巨大的这个商业价值，也有很大的这个社会价值。但同时确实是很少有这个 validation 然后可以去做它数据类数据来讲的话，相对来讲也比较少。那数据少这个问题其实刚才我也讲过，就是可能用多模态或者是 transfer learning ，就是迁移学习或者元学习这种方式我可以在一定程度上解决。那另外一套方式其实就是，更多的去带入到一些第一性原理的这种方式，我们可以去有一整套新的方法论可以去做。那比如说就刚才讲到了这个没有结构的这样一个靶点，这个其实是我们自己内部的一个真实的项目。

那这个没有结构靶点的话，首先是我们可能用一些方式我们去做一些这个结构的预测。那可能现在已经有现成的像 alpha fold 2或者是RoseTTAFold这边的话，其实已经可以给我们一些初步的这样一个蛋白质三维结构了。但是光有这大 V 这三维结构的话其实是不够的，我们还需要进一步的去刚才讲到了这个 complex ，这个比如说怎么样去根据目前的这个三维结构，以及它比如蛋白表面的一些特征的这个信息，我提取出来之后，我能进一步的预测，比如说哪一块可能会成为我的这binding pocket，可能会成为了这个结合口袋，然后以及这个结合口袋我找到了之后我做这个 global docking，我找到了之后，我怎么样用这个小分子给结合进去，然后有一个比较好的这样binding pose而且实质上它在物理上面也是 visible 的，这个其实还是一个挺困难的这个问题。那我们最近刚才讲了这个 T bind 其实在一定程度上解决这个问题，就是现在我就可以直接去预测到现在一个单靶点蛋白质这边它的这个 context大概是什么样？那么在下一步的话其实就是 OK 我现在已经知道一个虚拟的这样一个 context 是什么。

那我现在就是根据刚才大家提到比如说一些分子设计、分子生成、分子优化的这些算法，然后我可以找到一些更多的这种分子，然后使得这个分子能够跟现在在这样一个binding pose下面的话跟我的蛋白的话更加契合。那在这边的话其实我们有一整套自己的这个完善的程序叫HSH，这个主要是我们收集了很多不同的专家这边做的优化分子设计这边的这个经验。因为刚才其实包括裴老师，徐老师这边也都提到了，就是其实专家经验这边是很重要的。那尤其是在化学这边，我给我一个分子之后，我怎么样去涉及到更好的这个分子？它其实是有一些经验和方法论是可以总结出来的。

比如说现在我遇到这种情况，我有哪些集团，我可以换成另外一些集团，或者是比如说一些这个常见的 Python 比如说开环闭环或者加环减环这种，这种的话，其实都是可以通过我们不断的去积累数据，然后比较通用的这样一些roll，然后把这些roll再丢到我们的这个 AI 模型里面，它能产生特别大量的这个分子。而这些大量分子一方面的话它是符合药化学家这边做AI ，做这个药物发现或者药物优化、分子优化的这样一个直觉的。但同时的话在一定程度上他可以跳出他原本的这样舒适圈，就是他可能因为有太多的可能性了，他可能没有办法完全想到。那这个时候的话我们可以帮他去想到更多更广阔的化学空间，是专家这边没有想到或者没有意识到的。而这更大的化妆空间，然后再结合上我们自己的这个 context 的结构，我就可以做基于结构的这样一个筛选的这样工作。那这个东西做好了之后的话，我就可以继续往下去推，比如说这个怎么样去优化或者怎么样。

对，所以这个其实是一整套的这个方法论。当然就是说这个前提是什么前提就是说，我基于结构的这样一个预测或者筛选的这个方式是 work 的。那这种情况下，一种是我刚才讲用 AI 的这个方式，我可以用 multitasking 或 whatever这种多模态学习这个方式我可以去解决。那另外一种方式其实就是基于第一性原理，比如说我们自己也有这种自己产生的这个立场和 FP的这个系统，我们也可以用一些商用的系统，薛定谔这边 FP plus 这边的话，其实都是可以去作为一个我们产生数据和做一个预测的这样一个方式的。

对，所以这块其实是一个这样，不管是就比如数据多还是少，他这个 AI 模型好还是不好，我们这个第一性原理的这个模型的话是可以作为一个保底的。那接下来的话其实就是一个传统的这样一个过程。就是我去合成，然后检测拿到更多的这个数据之后的话，我可以去进一步去 refine 我自己的，不管是我的立场也好，还是我的这个 AI 模型也好。那在这个有了更好的模型之后，我再去设计更好的分子，然后再用更好的模型去筛选出来更好的分子，然后再去合成和检测。这样整个循环的话，整个 AI 的模型或者是传统的这个计算化学的模型，它其实会越迭代越好。对，所以这个是这样一个流程。

对，感谢主持人这个问题。对，然后我觉得未成药或者男成药靶点其实是现在刚才其实也讲了，就是现在在内卷的时代，不仅是这个 AI 公司内卷，biotech也内卷，管线也内卷。所以就是说难成药为什么要靶点，其实是在内卷时代突破内卷的一个两方。但他们确实为什么未成药或者是难成药，他们也是有原因的。

像刚才大家提到的最主要的一点其实就是数据很少，就是如果是它数据很多的话，一般来讲他可能就是已经做了很多年了，然后而且已经有药甚至上市了，对，都不是一二三级而上市了。那这个时候它其实就不算是一个难成药或者未成药，发现它已经是一个比较成熟的这个靶点了，这是一种。那我觉得还有一些其他的这种，各个数据模态的这个缺失也可能造成。比如说他这个难成药未成。比如说刚才大家讲到的，比如说有些靶点它可能是没有结构的。这种情况下的话，我们在原来比如在 alpha ford 2出来之前，我们可能是没有办法去确定它的这个结构，也就没有结构的话就没有办法基于它的结构我去设计分子。对，所以这个一整套其他的方法论的话，在这个是这个没有结构的这个情况下是没有办法用的。

或者是即使有了结构，比如现在我们有了alpha ford之后，我预测了这个蛋白结构，刚才主持人也提到就说我是不是有这种蛋白动态的这个问题？比如说一个小分子接近一个蛋白之后，它会有binding pocket ，那这个东西是不是能看到或者说是不是能看到？比如说它在跟小分子结合的时候，他的构象发生了一个变化，构象发生了一个比较本质的一个变化，使得他原来没有可能看不到一些binding pocket ，现在能看到，然后结合上去了。我觉得这个其实也是一个问题。然后再包括这个其实就在归结到这里面的话，其实就是我没有蛋白和小分子结合在一块的这样一个complex 的这个数据。那没有这个数据的话，光有结构的这个数据其实也是不够的，我可以去做dopin，有很多这个软件都可以去做。但刚才裴老师其实也讲了，就是说我现在就是这么多家做同一个靶点，这个dopin仍然就是说前 50 前 100 都没有什么 overline 说明什么，这里面参数很多，而且确实就是大家对这个问题对这蛋白这边的话理解是不够的。所以我觉得这些问题可能都会造成这种难成药或者未成药靶点。那他一直之所以会成为难成药或者未成药靶点的这样一个原因，那这里面的话其实就是我们可能就需要各个击破了。

比如说首先刚才讲到一个最主要问题，就比如数据少的这种问题怎么办？那实际上就是刚才也讲到了，可以有很多的不同的这种方法论可以解决。那不管是在小数据上，我去做这个 zero shock learning 或者小数据的这种学习，或者做 multitasking 就是多任务的这个学习。

在算法和数据模态上面的这个增强，使得我可以在小数据的机制，它这个数据非常少甚至没有的这样一种情况下，我可以做到更好的这个泛化能力和更好的预测能力。那当然也有这种比如说极大的增强我们这个模型泛化能力的这种 case 比如说我们前一阵子在 GCM 上面发的一篇 paper 就是我们当时是跟阿斯利康这边合作，把这个设计了一个一整套新的这个算法基于蛋白的结构和小分子的结构这边去它的一些 local 的这个结构，一些局部的这个结构，我去预测它的这个结果到底是怎么样的。

那这块的话其实就是解决了一个很多其他 AI 制药的一些相关的算法都没有解决的问题。就是说我的泛化能力，就刚才哪个老师也讲到了，就是说我现在可以训练很多模型，然后在我的训练集上表现很好。但实际上一到真实的情况，一到真实的药物研发的数据上面的话就来话。就是因为现在它的泛化能力其实相对来讲比较有限的，所以我们就是通过这个提取结构的一些信息，一些相关的 feature 在下游这边的话，可以做到一个更好的有更强的泛化能力的模型，而这些模型恰恰可以解决一些小样本的这样一个问题。

那还有就比如说刚才讲到没有结构，那可能在一定程度上可以解决。就是说比如我现在没有结构，我也可以用alpha ford去预测一个大致的这个结构，然后我去做docking 或者怎么样。但这里面的话也有一个问题，就是说我现在假设蛋白结构是刚性的，那可能这个我直接去做 docking是可以的。但如果它柔性比较强的这种情况下怎么做现在是不知道。那再进一步。就比如说我现在有一个蛋白有个小分子之后，我想知道它们结合在一起是什么样？基此我去做一些基于结构的药物研发和药物设计以及药物分子的优化。那这种情况下怎么样去计算到？比如说我们这个 complex 这个其实也是，不只是我们也是所有的 AI 制药公司其实都在关注的一个点。那我们前一阵子做的这个T bind其实就是在一定程度上解决了这个问题，就是给我的蛋白质给我小分子之后，我可以在一定程度上可以去预测它的这个符合物的结构。然后基于这个结构我再去做优化的时候，我就可以有的放矢，做的更准。

其实现在就下游的这种 AI 的这算法不管是筛选也好，优化也好，这边很多算法的话相对来讲已经比较成熟了。但是有的时候就是说这个 gap 比如说我现在没有这个 complex 或者没有结构或者数据，数据比较少。在这个最前端的时候这个数据模态的一个缺失会导致后面的话就是基本很难去做的。对，所以我觉得这个东西就是难成药未成药靶点这边的一个痛点或者挑战，而 AI 这边的话我觉得是有很大的潜力可以去解决这些问题的。