我们其实是有两类lincese，第一种就是纯粹的抗体分子，尤其是单抗，我们对每一个靶点都有几百个抗体，所以很多药企直接拿回去验证，验证觉得很不错的，他就把lincese过去，这是一种方式。

 

还有一种就是我们自己做一些开发，尤其是双抗ADC，因为我们有一只老鼠可以很容易做单抗形式的双抗，这样就可以针对两个靶点做ADC药物，其实我们不是追求一定要用双抗或者纳米抗体，因为我们的强项是转化医学，我们有大量的动物模型，包括小鼠PDX、CDX，甚至各种主流的肿瘤宠物，我们可以在这上面进行验证。我们可能跟很多公司不一样的地方，就是我们不一定要了解生物学的机制，我们就是大量地在带肿瘤的动物模型里直接进行比较验证，互相比较，找到我们自己需要的分子，这是我们的一种方法，我们做双抗正是由于我们的优势。

我们这个是属于多靶点的小分子激酶抑制剂，我们原始的出发点其实是自身免疫疾病，为什么选这个呢？像林博做的是罕见病，小分子如果做罕见病，就不可能卖那么高的价钱，所以我们必须做市场足够大的适应症。自身免疫疾病首先它的市场足够大，再一个它确实还是有非常大尚未被满足的临床需求，比如皮肤方面的银屑病、特性皮炎，虽然最近有些单抗的药物，口服的小分子药物等等新的疗法面世，但是还是有非常多的问题没法解决。

 

如果一个皮肤病人去医院看病，我相信绝大多数人可能首先拿到的还是激素药物，因为很多病人还是比较倾向于使用外用给药的方式，而不是采用生物药或者其他侵入性的给药方式。

 

我们就是看到这点，其实我们开发这个分子最早是做专门外用到自免疫疾病上的药物，当然这种外用药物现在市场也是比较卷的，大家可以看到非常JAK小分子抑制剂做成外用的自免疫药物在临床，所以我们为了差异化，当时走了不太一样的方向，因为自免疫疾病发病机理非常复杂，可能不同的病人虽然都是特性皮炎或者银屑病，可能依赖的炎症通路会稍微有区别。所以如果是一个选择性非常高的小分子抑制剂，它可能对某一部分病人效果比较好，但是像很多生物药单抗对于这种自免疫疾病的病人甚至高达40%的效果不是特别好，所以我们就走了另外一条路，多靶点抑制。

 

我们把多个跟炎症相关的靶点结合起来，同时自免疫疾病有很多病人最大的问题就是瘙痒，所以我们甚至把瘙痒相关的靶点也给它放进来，我们就做了这么一个多靶点抑制的药物，现在这款药物目前是在做二期临床，今年数据应该会出来。

 

因为我们手里有这么一个分子，那我们怎么发掘出它最大的价值，所以我们进行了非常多的测试，我们也跟高校有些合作，厦门大学的张教授是研究慢性伤口愈合方面数一数二的专家，他就提出了一些非常新颖的机理，对于像糖尿病足，还有一些深度烧伤这种无法愈合的伤口，其实是伤口不能产生肌成纤维细胞，所以伤口一直无法愈合。

 

糖尿病足这么多年没有药，确实是因为它伤口处的情况非常复杂，有炎症，各种各样的感染，过氧化物，导致伤口无法愈合，但是所有这些问题的根本就是它没有办法产生肌成纤维细胞，所以这就给我们提供了一个非常新颖的思路。我们也做了非常多的基础生物理论研究，后来发现我们这个多靶点的小分子确实能够在体内外有效的增加肌成纤维细胞生成，最终才发现这种有差异化的适应症。确实对糖尿病足适应症来说已经过去超过25年，FDA没有新药批准，这也给我们提供了一个非常好的机会，非常大的发展空间。

LY-M001这个项目，得戈谢病原因是葡萄糖脑苷脂酶编码的GBA1基因突变，突变之后让葡萄糖脑苷脂不能够降解成神经酰基鞘氨醇（ceramide）跟葡萄糖，这样在体内会造成一些垃圾的积累。在溶酶体里，就会形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，病人的临床表现是肝脾肿大，经常你看到一些得病的小孩肚子会特别大。另外还会出现血小板减少，血红蛋白下降，严重一点会有神经类表现，和骨痛的症状。临床上把它分成I型、II型、III型，II型戈谢病是最严重的，基本上小孩的寿命只有两岁左右，无药可治的。I型是最多的，目前从美国的数据来看，I型大概占了95%左右，III型大概是5%，II型基本上是不到1%，III型跟I型的最大区别就是神经的症状。

 

戈谢病的发病率大概是1/80000，但是在犹太人里发病率是非常高，有一个种群的犹太人最高的发病率有1/800。但是因为这个药太贵了，在中国真正能够用上药的人应该是不超过1000人。美国的发病率应该是1/40000到1/80000。

 

目前这个病最好的治疗手段是用酶替代疗法，赛诺菲最早研发伊米苷酶（思而赞），还有一个是武田的维拉苷酶，两个药针对I型还是非常有效的，但是非常贵，现在国内像伊米苷酶一瓶大概22000人民币，一个病人根据体重大概一次需要3到6瓶，一个疗程下来是非常贵的，另外这个酶半衰期大概只有10分钟左右，所以戈谢病人必须两周要给一次药，全年算下来足量给的话差不多要300多万人民币，这个还没进医保，好多临床医生也舍不得给他开这么贵的药，就是半量用的话，按浙江省的数据差不多是155万人民币一个人，如果经济条件不好的病人，负担太沉重了。当然还有一些其他的疗法，像底物减少疗法(SRT，主要是通过把底物抑制掉，减少一点，但是这个副作用还是比较大的。

 

目前我觉得最有希望的还是用基因疗法，从国际上来看现在AAV基因疗法我们有个最大的竞争对手是Freeline，他是一家英国的公司，做了三个临床病人，疗效还是可以的，但是英国公司推进的速度还是比较慢的。

 

还有一家公司AVROBIO，他是用造血干细胞，用慢病毒对它进行感染的方法，但是慢病毒有个问题就是可能会插入到基因组，所以整体来讲我们凌意在国内是独家在做的，那么国际上差不多是排第二，我们现在临床已经录了两个病人，注册临床应该很快就能拿下，如果我们做得快，还是非常有希望反超Freeline。我觉得这个基因治疗药物，比如按照200万左右的价格，如果能够管上十年，每年下来只有20万左右的费用，能大大减轻国家医保和病人的负担，这也是我们当时之所以开发这个药的主要原因。

 

当时我还在药明的时候，国内北海康成也在做这个药，他们用的是酶替代疗法，相当于是一个改良版的伊米苷酶，但这样做下去整个成本还是比较贵的，所以新的modelity出来之后，如果有机会治疗这个病，我觉得应该还值得去尝试。

 

当然选择戈谢病还有一个重要原因就是还可以拓展的适应症，帕金森病人里大概有8.5%的病人携带有GBA1基因突变的，这部分的病人，特别是某一个类型的突变，它的携带者跟非携带者发病率大概要差50倍以上，所以未来的管线可以扩展像帕金森症，这样管线开发出来的价值会比较大一点，我们可能尽快地会把它推到IIT的状态。

其实你不管做小分子还是大分子，还是各种新的modelity，其实一个核心的问题就是有没有临床价值。新的药物、新的产品必须在临床上具有自己独特的、差异化的价值。

 

在单抗最早刚出来的几年，有很多预测说小分子以后慢慢会退出历史舞台，现在发现这个预测可能都是不太准确，因为小分子确实可以做其他的modelity做不了的一些事情，而且小分子天然有一些优势，比如成本比较低，相对于其他的大分子单抗、AAV。再一个大多数是口服的给药形式，从给药方便性上也有自己的优势，所以小分子还是有自己非常独到的地方。

 

像目前比较卷的减肥赛道，第一轮各种各样的多肽已经非常热了，现在下一轮的卷主要是在口服的小分子，而且现口服的小分子现在也从单靶点GLP-1现在也卷到双靶点，甚至三靶点都有，所以只要能够实现临床价值，小分子还是有非常大的空间可以做。

 

去年小分子领域的BD确实不如其他ADC多，但是可能大家会留意到还是有交易额比较大BD，像Takeda买了Nimbus的TYK2小分子抑制剂，一个还在临床二期的产品，但是交易总额就达到60亿美金，而且首付款已经达到40亿美金，所以我觉得小分子想要做出自己的价值，首先还是要专注在临床方面，就是如何在同等的疗效下，它有自己的给药优势，成本优势，再一个是如何通过多靶点的抑制来实现更好的疗效，只要能够通过这些方式达到它的临床价值，小分子的空间还是非常大的。

 

而且除了传统的小分子，现在PROTAC还有分子胶也是处于比较热的阶段，PROTAC可能在2024年是一个比较关键的年份，因为大家都在盯着Arvinas的三期临床，如果他的三期临床能够给出比较好的结果，我觉得这个领域的话在接下来几年也会有非常大的发展。

AAV领域目前来看，它主要针对的适应症还是单基因遗传病，特别是针对loss of function，像基因编辑最近也是发展比较快。但是从2023年来看，这块确实也是遇到了资本的寒冬。从公司层面来看，大多数公司还是在做一些战略性的收缩，因为这个烧钱还是比较快，毕竟 AAV的生产跟小分子比起来还是会贵很多的。

 

我觉得其实要正面和反面去看，就是反过来看，AAV领域让大家可能有更多的时间做一些思考，现在国内做AAV的，有些管线还是非常集中的，适应症集中在血友病、SMA等等。其实针对AAV来讲，最重要的还是要从临床出发，我们其实要花非常多的时间跟一些临床医生做比较深入的探讨，如果没有临床需求，做出来的产品在最后没多少病人或者应用场景非常有限，在未来某种程度上其实对biotech是一种伤害。所以我的观点就是做AAV尽量还是需要百花齐放的状态， 这样对于整个国内AAV基因治疗产业链来讲会是比较好的格局。

 

从政策方面方面来看，罕见病有七年的保护期，如果做出来就是独家产品，国家层面也是希望保护企业的利益。但是从技术层面来讲，AAV整体来讲没有特别让人眼前一亮，当然也有做一些新的血清型，有些是能够穿过血脑屏障，有些能够做器官性的递送。

 

最终AAV能不能达到足够的疗效？它是两个方面，一个就是安全性要足够高，因为它毕竟是一个长期在体内能够存在的活性药物。另外就是疗效维持要足够长，它跟其他的药物形态有点不太一样，基本上是一锤子买卖，一针进去解决问题。从技术层面上来讲，挑战也是蛮多的，比如生产成本还是比较贵的，像DMD，200升一罐做出来按照FDA的标准做不了几个病人，成本也不可能降下去，以后怎样把成本给降下来，这是蛮大的挑战。另外临床安全性上怎么评估？目前来看，现在做AAV的biotech在安全性上控制的还是不错，出现临床事故的都是在14次方以上的剂量，13次方甚至12次方还是比较安全的，唯一的问题可能就是究竟能够维持多久。

 

从做药的角度来讲，小核酸、mRNA或者其他的药物形态，没有一种是完美的，还是希望各种药物能齐头并进。另外我觉得不管做小分子、抗体或者其他新的modelity，临床这块一直都是最关心的问题。