这个是这样的， PPI 是一个到现在已经是一个传统的胃酸抑制剂和酸相关的疾病，都可以这个治疗它。那么从传统的角度来看，它安全性还是相对比较好，这可以长期用药，这是没问题的。但是实际上由于人的代谢酶不一样，它的 CPI ，这个亚洲是 3a 比较多一些，那么还有不同的代谢没不一样，那么还有本身药物都不稳定了。

 

那么实际上到时候还有在这一群患者里面，有30%，特别是严重性的胃肠相关的，像胃试管反瘤炎或者是这个相关的溃疡，甚至是对于幽门螺旋杆菌引起的这些溃疡，这有可能的一些根除幽门螺旋杆菌的一些治疗有 30% 或更高，甚至在幽门螺旋杆菌里面难咨询的。倒是无效，那么痛点就在这一点。

 

那么第二个是这个所有的 PPI 都是 project 都是原样。那么一般它都是要那个比较提前半天一天甚至三天，这个服用药物才能达到它的这个最大的药效。 max的药效。那么这个早期的一些症状存在很多这种夜间酸突破，很难受的。还有你喝了酒以后，你真的有反应性食管炎，你是烧心症状很严重。那么现在这个 PPI 解决不了，它必须要这个提前服用药。

 

那么还有就是 PPI 真正的达到一致胃酸它是很短的效果，它就 PH 的这个控制时间，这个 24 小时的 AC 的这个 holding的这个时间不大，大概只有三到四小时。那么患者实际上一般都是在半夜三更烧心就起来了，很难受。这就会导致很多其他的这个影响，副作用还是很难受，主要是症状特别难受。

 

那么P-CAB它的这个机理不一样。这个 PPI 叫磁子泵，它是在胃酸分泌细胞里面内部起作用，它 product 进去以后，要在酸的情况下面将它分解成它的 active 的这个部分，然后阻断竞争这个质子。那么P-CAB它是这个是假离子，这竞争性的抑制剂，它的这个位点是在细胞外面，它不是原药，所以它的起效相当快，它机理不一样。

 

那么一般P-CAB 一般的情况下，最现在有四个P-CAB的不多，比起这个肿瘤，这个抗肿瘤药物确实是少得多。因为这个比较传统的领域，竞争性的公司不太多，那么最好的也是要提前，当然比那个 PPI 好的，提前到一个半小时，两个小时就能产生药效。而我们的P-CAB就很快，我们P-CAB在一小时之内就能起效，半小时内就能起效。所以实际上我们既能满足于它的痛点，就是说起效慢，同时它的算抑制的时间。在我们现在临床二期、三期我们来看，能够 24 小时的酸突破，我们酸holding，这个时间一次时间应该达到十七八个小时，甚至更高。所以应该这是完全突破了 PPI 的作用。

 

那么有可能因为这个市场太大，有可能在将来市场上面的，它现在是叫虚拟的，那么有可能也可能会代替。但至少我们现在对严重性的卫生返流的疾病，包括个人，包括胃溃疡，他肯定是有优势的。那么有可能将来大家换代以后，通过它长期的应用，它的安全性很重要，那么大家就会换代到 PPI，那 PPI 这个市场就很大，所以它是解决了好几个重要的动力。

实际上这个目前做这种新生抗原的公司的很多。那么到现在为止，单一新生抗原做成药物在肿瘤上面的治疗的尝试。有一些不小的进展，比如说这个在柳安的井这个包括 leo的蛋白的工程及细胞现在在这个卵巢癌，在有些包括现在我看他们新思锐的 clouding84 蛋白的 T 细胞的胃癌 t3t 细胞等等，新生抗原产生的这些相应的有育苗性质的这些细胞药物还是有所进展，不是没有进展。

 

这个还很有希望，但是没有说真正在临床上面单一新生抗原产生这个效率作用的，这种目前的案例，而且达到新药。那么我的认为就是说，实际上这个肿瘤的组织是在变化的。你比如说我们最讲的就是CEA，在肝癌上的表达，早期肝癌的CEA就比较高，它这个是肿瘤相关性抗原，它还不叫新生抗原，那么在晚期肝癌反而消失掉了。所以如果这个时候，假如它是你作用它来作为育苗，那么在这个晚期干扰的时候，它没有的时候你就没有效果。所以这个育苗还是要考虑到你的这种Biomark，还有你的诊断，相对来说应用不是这么简单，也可能是多种疫苗，大概是这么一个形式。所以实际上我们也很关注叫做精准医疗，就是你每个患者有没有这基因，有没有表达。我们其实有个这样的一些早期在诊断上面或临床找Biomark或临床，在选择患者的时候，都要根据疾病的机理，否则你这个临床试验还是这个成功的可能性不大。

 

先讲这一点。那么再讲到刚才还这个韩博说的，这个讲到一些逃逸机制，比如我们你将来讲今天你的课题叫脑洞大开。其实这个范博也提了好几次逃逸，肿瘤逃逸。然后我们现在也是做了很多逃逸机制的，上面的东西，那包括 RE T read 也是逃逸。那么在分子水平上面，还有其他的很多逃逸机制。那么这一逃逸机制，如果你机制弄清楚以后，其实很多免疫疾病，自身免疫疾病，可能做个肿瘤这个是不行的。但是这个是你的分子做起以后，你可以找新的这个适应症特别是自身免疫。那么你如果说是你的 T reg 细胞或者是你找到的相应有这个逃逸机制上的一些小分子，或者是其他这个这个 PD 1 或者等等那个。

 

如果在肿瘤上面，它的这个作为一个有逃逸机制相关的，那你可以去作为免疫刹车，你可以治疗很多自身免疫性的疾病，包括现在很需求的，什么溃疡性结肠炎呐就是安倍生的病，红斑狼疮，内风湿性关节炎甚至老年性痴呆。认为虽然是治标不治本，但是大家都把老年性痴呆还有这个巴基斯齿病，很多这个神经退行疾病都跟免疫自身免疫相关。

 

即使你脑洞大开以后，其实有这有不少，你看看这样的一些新的 redirection 的一些画风，我见到的最好的最简单的一个Biotect它把那个 interlink 8 的抗体，人家是原来这个是作为其他的研究来用的，大家就把它做出来以后，它就license这个抗体，她也不做任何前期工作，他就把他用于这个肿瘤治疗。刚过了一期，大概 BMS 就花了很多，几十个亿就把他卖掉了。

 

其实这个公司这几个人就是完全是根据疾病机理的研究，就找到这么市场捡漏，捡到这么一个一个已经做好的 cmc 都搞完的这么一个抗体，就做一个临床，一下就很成功的这个 license out，所以它这个是两个人三个人。所以说这个脑洞大开，就是你讲这个问题，就是说你要横向考虑一下什么是机理，毕竟仅仅是从肿瘤方面。

IPG1094 ，就是我刚才提到是我们开发的，全球第一款现在见到临床试验的针对MIF互变异构酶的小分子抑制剂。我刚才提到，我们花了接近四年的时间，从lead optimization到catige selection 这个过程。在去年的时候，中旬我们获得了每个 FDA 的 5 个临床批件，针对IPG1094。那其中包括两种肿瘤，一种磁体肿瘤，一种就是血液方面的肿瘤，就是我们重点关注的就是多发型骨素瘤，所以获得了两个肿瘤方面的临床批件。同时在自身免性疾病里面，我们获得了三个临床批件，就包括系统性红斑狼疮、银屑病以及多发性发症。

 

那么现在在美国和澳大利亚的疫情临床试验我们已经完成接近过，已经经过了一年多的实践。那么现在疫情的事情接近完成。那么它的优点就是现在给我们的非常 impressive 的地方在什么地方呢？第一个就是在安全性上，我们其实这个药物大概是在 100 毫克左右，在人体内就是达到有效剂量。那我们在剂量的爬坡过程中，我们从100-300-600-900-1200-1500，当我们爬到了 1200 都没看到任何问题，没有看到任何显著性的 AE 我们叫 adverse effect 没有看到这样的问题。所以在当今我们叫SAD的过程结束，已经完成了。

 

那么现在到了MAD，MAD就我们探索饭前给药还是饭后给药，一天两次给药还是一天一次给药，这一个问题现在正在探索，那么年底之前肯定能够结束。那么现在这就是在围绕自身免疾病，我们在开展健康素质的疫情临床。那么在肿瘤的疫情临床，显然我们在美国或在中国都在开展，那么现在看来表现都还是相当的不错，也进展相当的不错。在国内的开展的受到了一点的影响。因为大致疫情的原因，我们本来 3 月份的患者已经入组了，但是后来由于这个风控的原因，这个脱单，就是我们要接下来，就现在正在有重新恢复在国内的临床试验，就是这个项目现在总体来讲进展是相当不错。

那么就甚至这个MIF如果大家有兴趣去查文献的话，它在两代的级别中有大量的研究。如果你在肿瘤领域大概有用在putmap上，肯定上千篇论文就涉及到MIF跟肿瘤的方面了。那么MIF在另一类疾病的，就是在自适免性疾病上，如果在putmap上看也有上千篇论文。

 

那么为什么有这么多论文发表了？但是MIF的药物开发一直是之前没有很大的进展，这个难度主要的就是长期来并不知道MIF 是一个什么东西。这个是 1966 年就发行的第一个基因。第一个细胞因子引导人类发现的第一个细胞因子其实就是MIF，我们什么TF-α什么 IO 6 IO8，这些东西都是在MIF之后被发现。但是MIF它的难度在哪里呢？就是跟其他的细胞因子比起来，我把它归类起来三个不一样的地方。

 

第一个，其他的几乎所有细胞因子都有信号肽 signal peptide， 所以它自己能自动分泌出去。但是 MIS 没有signal peptide，它自己是在细胞里的产生以后，它出生在我们的囊泡里面，在应急状态下它释放出去。

 

第二个其他的几乎所有的细胞因子它的receptor都是很清楚的，但是MIF的receptor 到现在为止也并不是很清楚。我们知道 xx4是在 1995 年就有所发现。那么真正的到 2003 年的时候才发现它的，但是它也不是MIF专职的受体，它是我们MHC class 2的一个 sharprinput， 所以它的真正的专职的受体我们并没找到，或者说到现在为止你没有发现。所以就是第二点不一样。

 

第三点其他的所有的细胞因子都没有酶活性，唯一的 MIF有超过两个以上的酶活性，它的 N 末端决定了一个酶，一个酶在它的中间第 60 位半高酸决定另外一个酶我们叫球键蛋白氧和还原酶。那么到底酶的底物也现在我也不知道，他的 natural substrate 不知道。所以这就给这个研究造成了很大的困扰。

 

那么我们一直来在这个领域做了很长时间，做接近 20 年的时间。我刚才提到，首先第一点我们证明了MIF他不是像其他细胞这样被有理的释放出去的，他出去就是通过外泌体吸出去的。那么很多的药物公司不知道这一点。他们看到一些 paper，发现MIF knock out 以后，自身免疫疾病被抑制了。MIF knock out 把MIF knock down 以后的肿瘤细胞的MIF knock down以后，肿瘤生长被抑制了。

 

那么好，那就开发MIF抑制剂嘛，开发MIF的抗体药嘛，很多人去开发抗体药，但是都失败了。为什么？因为他们并不知道MIF不在，它在外泌体里面，抗体是没办法通过系统target ，所以这个领域经历了很长时间的这个失败。

 

OK 接下来开发小分子靶向什么地方，又是个很大的问题。那么一直以来我们在进行突变，就是把它球键蛋白氧和还原酶突变掉，或者是把它的xx酶突变掉，看看突变掉以后，它的生物学功能哪一个还保存或者哪一个上市。后来我们突变掉的xx酶这个位点把它第一个脯氨酸突变成甘氨酸，我们叫P1 G 突变以后发现它的生物学功能很多上升，那我们还不满足于此。

 

所以在 12 年以前，我一回国第一件事情就做了一件事就是委托南京大学。那现在高翔不在南京大学，他那个是在南京大学，他现在是吉斯耀康的董事长。我刚回国的时候我就找他，构建 live C union S knocking 那个时候它收费很贵，十七万一个老鼠现在， 1 万块钱都不要了。那我们把这个给老鼠建立起来，建好以后再进一步再进行 vivo study。所以经过这么长时间研究，我们才认定这个后边一个酶很重要，那所以才针对后边有个酶来进行药物的筛选。所以这个你刚才讲这个很曲折很很长时间的一个曲折的过程。

 

当然我们因为这个它分子量不大，只有 125 个氨基酸，它的分子量只有 13.5 个 kilodout 它的 bending pocket 很浅，我们委托跟维亚生物合作，把它的近期结构解析了，把我们的话户跟他结合的话户的进行共进给分析出来了。

 

那么发现这个 bending pocket 很浅，给我们的药物化学家造成了很大的困扰。你把它的活性提高了，代写动力写参数就不好了，你改善了大型动力学参数，活性也不好了。所以你要想办法在这个里又提高活性，让所有的成效性的参误参数都解决好。我们整整从看，从那个 need O optimization 到 candida selection 花了 4 年的时间，所以这个难度确实是，team 有好几次想放弃这个靶点， 但想放弃这个项目，但我认为我们不应该放弃，我们还要坚持。所以我们花了接近 4 年的时间，达到了候选分子在去年获得IND，进到临床试验。

这个问题确实是比较大的，因为补体这个药物刚才我讲到，就是刚开始的讲到，这个目前还是处在一个初始阶段。所以说抗补体药物来讲，第一个成药的产品就是抗C5 的靶点的单抗抗体，它是 2007 年上市的，就是当时主要治疗一个罕见病，就是 PNH 就是说一个，咱叫做阵发性睡眠溶血症，这个因此然后 07 年第一个上市。然后后面来讲，就是刚才讲了一直到去年的时候，才开始逐渐的这个抗补体的药物逐渐的，陆续的给获批包括CYS的一些单克隆的抗体。然后的话这个抗 c3 的一个多肽，一个环肽的结构，然后C5A是一个小分子抑制剂。

 

其实现在来讲在开发的产品还是有很多的，就是从这个过程来看的话，你可以把这个就刚才说的开发的，最近在临床阶段来讲的话，也有比较多的，一些常规的一些IGG类的抗体，或者说这个目前的纳米抗体、融合蛋白，然后核酸类的药物就是 untise oligense或者说sRNA 的这个一类的，还有一些小分子的部分。因此总体来讲还是比较多的。

 

就是刚才回到波总的问题，就是说一个趋势是什么东西呢？目前我感觉我认为这个趋势就是第一点来讲的话，是从这个安全有效的考虑上来讲的话，就说以前的最初的一个靶点上面C5 到C3 逐渐地向更多的一些靶点的逐渐的拓展。这里面主要是考虑一个有效性和安全性的问题，一个综合的平衡。这个趋势来讲，我个人看感觉起来应该是说一个用药怎么更方便，小分子当然有一定的优势，但是来讲刚才说的一个 PK 方面的问题，因此大分子来讲的话一定要做两点，一个是长效，一个方便给药。这方便给药的方式来讲，一般来源是皮下给药的部分，可能是一个比较有吸引力的部分。

 

当然，现在来讲有些做的sRNA或者untise oligense来讲的话，有时候也能做到起效的时间比较长，因为它的作用模式就是通过在胞内把这个蛋白的生产给它抑制住，因为这部分来讲目前来讲做得还比较好。但这部分来讲涉及了一个这个主要是靶向的问题，这个胞内靶向这个sRNA或者untise oligense，如果是针对肝部生产的，因为大部分的补体蛋白都是在肝脏里面生产的。针对这一把点来讲，这些基本上目前来的来讲，这是这个一些目前的在递送技术来讲基本是没什么问题的。但是如果是 local 生产的一些补体蛋白来讲，目前还是一个缺乏一个有效的手段。

 

当然最近来讲还有一些人会开发一些protect， 就是蛋白降解类的一些产品。这个部分来讲，目前还是某种程度来讲，还处在这个早期的一个概念验证的一个阶段。所以特别对补体方面来讲的话，就是其实现在还没有太多的证据来证明，它确实比untise oligense或者说sRNA的效果更好。因此这我目前来讲认为是可能的一些基本的一些趋势。当然来讲的话后面就是现在开发抗体，就是说怎么能开发更有效的抗体这里面来讲就说这个双推抗体或者多功能抗体，这可能也是未来发展的方向。那整体来讲，对我来讲，我认为就是说一个靶点的选择，一个适应症的选择，一个是分子本身给药的方式，就是只涉及到药物结构的本身的问题了，就是皮下给药长效，这或者是大分子，我认为可能是一个我认为的比较好的一个方向。开发补体药方面。