对，这个是一个挺重要的一个问题，也是我们这个领域里边研究的一个热点。那现在我们还是有一些成绩，我们现在基本上是这么来做，由于经过十几年，尤其这十几年它们冷冻电镜还有晶体衍射技术的发展，我们现在已经知道说AAV 衣壳的表面是哪些氨基酸的序列它产生了这个抗体，或者是它的这个 T 细胞表位或者 B 细胞表位我们已经找到了。 所以的话我们现在我们在建库的过程中就已经考虑到这个问题，比如说我们会把这个B细胞的位点，还有这个 T 细胞的位点给它突变掉，或者是我们用其他的靶向性的多肽来覆盖它。那么我们整个在设计过程中就已经把这个因素考虑进去了，然后这是在设计的阶段。

 

那么我们在筛选的阶段，我们也是有自己的方法，现在一个比较经典的一个办法，就是我们把我们这个文库，就是我们这个病毒颗粒的文库与这个人的免疫球蛋白就是共同富裕。因为平常我们病人注射的免疫球蛋白，它通常大概 2000 人采的血而采出来的免疫球蛋白，所以它的多样性还是挺多的。所以的话我们通常会买几个批号的人免疫球蛋白，然后跟我们的文库共同富裕，然后我们再通过用免疫刺株，然后把那些已经被这个先存的这些免疫球蛋白给中和掉的这些，给它去除掉，然后剩下的就是我们这些能够抵抗这些抗体的或者是现存免疫的这些就是新的衣壳。

 

那基本上现在从我们已经研发的这个新出现的衣壳来讲，就是大部分衣壳对抗，就是先存免疫对抗这个中和抗体都已经远远的好过野生型，因为野生型本身它存在于自然界中，刚才咱们也说过，其实像 2 型有 50% - 90% 的人，它都已经有了先存抗体，所以现在就是新型的载体，就是人工改造的载体基本上这方面的表现都非常的优异，对于抵抗先存免疫这一块。

它两个层面起作用。有的病毒本身就有溶瘤性，它就有溶细胞。但是它可能说不仅是溶肿瘤细胞，它对正常细胞它也溶，只是说它做了一些基因改造，然后让它在肿瘤里特定的启动子里的作用下，然后这个病毒才大量的复制，通过这个病毒复制消耗掉肿瘤细胞里头的营养物质，然后导致这个细胞凋亡，这是一方面。

 

第二个像这个腺病毒 p53 ，当年它说的理论是什么呢？它说的是旁观者效应，像这个正常的p53，然后它导致了肿瘤细胞类凋亡这是这一层面。

 

第三个，它可能利用了免疫力功能，比方说白介素、 PD 1 的单抗或者CAR这些分子，它这些总体来说都还是免疫的因素，然后让溶瘤病毒在复制去干肿瘤的过程中，同时表达和释放到血液里头各种免疫细胞因子，从而使得化学区化性免疫调节，然后达到一种这种去杀肿瘤类综合的作用。所以溶瘤病毒我认为它是多个层面上去发挥作用的。

溶瘤病毒说白了就是这个病毒它具有溶瘤的特性。其实我们这个标准的说法叫做条件依赖型的溶瘤病毒，特定条件作用下的溶瘤病毒。你比方说腺病毒，你要把特定的基因把它敲了，然后让它在这个肿瘤里头能够表现出这种有溶瘤的。另外的话可能单纯的病毒表现不了那么强的情况下，那么我里头比方是放个白介素、放一个CAR这个分子，诸如此类等等， pd1这个抗体的分子，人们把各种各样都把它往里放。

 

腺病毒里有，单纯疱疹病毒有，单纯疱疹病毒也有溶瘤病毒。那么除了这个腺病毒，单纯疱疹病毒作为溶瘤病毒的话，那其实像这个 M 1还有这个痘病毒，还有这个 svv， svv 国内基本上没有几个人知道这个东西，这个也是一个很有意思的一个溶瘤病毒还没有人做。那么这些溶瘤病毒这个目前在国内它的这个说在开发，然后竞争态势上头它其实也挺尴尬的。

 

从宏观上来看，你看溶瘤病毒，它要跟精准的小分子化药，要跟抗体药 pd 1 、pdl 1 等等这些药要去竞争。然后在里头以这个CART为代表的，现在又有CAR- NK 、 转基因的DC 细胞，各种各样的策略，还有CAR这个巨噬细胞的，所以像溶瘤病毒它所面临的竞争态势其实是什么呢？我们认为说它是似乎进入了一个肿瘤非常好的一个市场。但是事实上，对于非常大的这种肿瘤，比方说肝癌，比方说像肺癌，有些非常大的这种病种里头，它用实体瘤它没有好的这个策略，至少是今天人们无论是用CART、CAR-NK 还是说用溶瘤病毒或者 PD1、PDL1 你还没有找到一个能够特别脱颖而出的一个好的策略。

 

所以大家都在竞争什么，CART等等都在做急性淋巴细胞、白血病等等这些其实市场非常小的。所以这也是为什么现在在肿瘤的治疗里头，它非常内卷，竞争非常激烈。像CART在中国，中国有 90 多个临床方案，目前还注册在那里做的， pd1 这些就更多了对不对？CART、CAR-NK那多了去了，而且中国从来都是把肿瘤作为这个做基因治疗里头的最重要的一个出口，我顺便就可以说一下，现在在中国的话，肿瘤仍然是半壁江山的一个治疗类领域。罕见病这一块儿最近这两年才逐渐多了，但你要看全球的话，那就不一样，罕见病那能占多少呢？它能是肿瘤里头的差不多是 N 倍。罕见病非常多，而且罕见病里头 95% 以上的都是用 AAV 的，所以这就是现状。

 

那你说像 lnp 这一块，那它是什么？它是非病毒载体，也就是最近这几年，然后正好赶上这个新冠疫情，大家这个借着新冠的这个 mRNA 的这个疫苗，然后要用到 lnp 这一块。那你 lnp 它哪来呢？最早的时候它就是脂质体，然后这一类东西那个时候它的颗粒非常大，微米级的颗粒，里头包里是什么，包里是这个质粒DNA 、cdna 这一类东西。然后这个脂质体它外头它插入的是什么？是狂犬的它的一些蛋白，然后还有这个像流感等等的血凝素、神经氨酸酶，这些都是借鉴了天然的病毒，尤其是对黏膜细胞里头感染的效率比较好的，它的这些外壳蛋白，那相应的这些积蓄，它利用了这个，其实它想学的什么？学病毒的这个。

 

但是话说回来，到今天我认为像 lnp 它仍然是没办法超越像病毒载体的这个感染的效率，它超越不了。毕竟老天爷经过亿万年的这些进化过程中逐渐适应出来了这些东西。那它是实践出真知，你人力才干这个东西干几年，你说你的智慧比大自然的进化能力还强，那我是不信的，我估计五年以后你也仍然搞不过病毒载体。这就是我的观点。但是它值不值得做呢？值得做。

其实我就打包说，因为这个本来是几个问题。

最底层的一个是专利的问题，大家可能看到目前case9专利的挑战是最大的。然后张峰（未知）和 jennifer 到现在为这个事儿还没有扯清楚。其实更延伸的这个专利的问题是国内很少有公司能拿到，特别是做产品的公司能拿到张峰和 jennifer 它们的授权，不管是拿到任何一方的授权，先不管这个授权有没有效，拿到任何的授权来做产品，因为像国内的一些做 CRO 的公司反倒很容易拿到它们的授权给你做 CRO ，但是很明显就是张峰、 jennifer 它们对这个国内做产品的公司是防得很严的，这个是的最底层的问题。所以专利上的突破其实是中国未来面临着很大挑战。因为很多我知道不管是做 CARt 也好，做 CARNK 也好，它们都是还想去美国做产品，所以这个是一个挑战，你的专利怎么解决这个问题。

 

然后第二个事情其实就是刚才讲到的跟衣壳结合的这个很大的一个问题，就是 AAV 还是我们主流的递送系统，那如何找到这个小而高效的，这个刚才因为王博士已经讲了大量的在衣壳上的创新和优化，但是其实从另一个角度来讲，如果你的工具足够小，你就可以在工具上加很多调控元件，就像刚才董博讲的增强子，特定组织的启动子，然后你可以甚至用多个的启动子、多个地增强子来进行相关的设计优化。所以工具小而高效是另一个很重要的一个方向，那这是第二个层次。

  

第三个层次其实就是怎么样降低脱靶或者是提高特异性。就是你它想让它表达的地方它能表达，不想不拿让它工作的地方它完全不工作，这个是最 ideal 的一个状态了，但是这个中间永远是一个平衡。

 

那第四个层次其实就是在 DNA 编辑工具上，或者是在这个 RNA 编辑工具上，它们分别有两个，那 RNA 编辑工具刚才我已经强调了这个旁切效应怎么样减低，因为 RNA 可能在细胞里要待很久，如果用来做 knock down 那它的几乎是一个半永久的。对于一些老年病人，它可能就是一个永久性的一个治疗，就是 一针所有解决很长期问题的这样的一个治疗。那如果它始终有一个旁切效应的话，那它可能也会产生一些你不希望看到它这个副作用，甚至这个细胞的死亡。那另一个角度，其实就是在 DNA 编辑工具上，你怎么样提高这个 pam 的这个灵活性。那 Pam 跟大家科普一下，pam相当于一个毛，就是你 DNA 编辑的时候，你这个 case 蛋白要去认你的这个目标序列。但在目标序列从五撇端向三撇端过渡的时候，在目标序列前面是要有一个特定的这个 pam 区，pam 区，比如说现在比较大家认可的比较这个 case 12a 的这个蛋白，它前头的 pam 区的选择就很挑战，它是一个 tttn 的这样一个结构。所以如果不是 tttn 这样的一个结构的话，这个 case 12a 的蛋白是做不上去的。那从这个角度来讲，你要这个 pam 的选择尽量有一个灵活性。所以这也这个就是 DNA 这个编辑工具的一个优化方向。当然还有很多很细节的，每一个方向都可以衍生出很多很细节的一些东西，我就不再去展开讲了，但是我觉得最关键的还是要解决一个专利的问题，就是你自己要有自己的编辑底层编辑工具。

我知道你的问题，说这个像外泌体以及红细胞所做出来的这种东西，它有没有价值，其实很有价值。虽然说它这个事情比较新，但是事实上也不是今天才做的东西。你比方说像红细胞里把里头的血红蛋白给去掉，光剩下一个壳，然后把它做成外泌体或者作为一个运载的药物的一个工具，甚至是把这个红细胞空壳里头放上小分子药物进行运载。人们早就做过这个研究、做过这样的尝试。并且最早想做红细胞的这个东西不是这样做的，不是把天然的红细胞把它血红蛋白去掉，而是说怎样把血红蛋白给它做一个人工的红细胞膜把它包起来，军队需要这样的项目，因为要做人造血人人造红细胞，当年是这么干的，到后头这么干一直干不出东西来，然后现在反着想怎么样把红细胞里头的血红蛋白去掉，然后把它做成像外泌体这样的东西。

 

而这种这个思路以及外泌体未来有可能产生的这个机会确实存在，很有价值。只是说这个外泌体的这种质量控制，它的来源以及未来所使用的适用范围，它是否能够特异性更好，这个是需要去充分的考量的。做投资的话，在这方面做我觉得是应该有机会。