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在镇痛这块我们也邀请了一些嘉宾，有些瞄准的是EGF相关的靶点，做的是抗体这块，最后还是失败了，有些在做的过程中发现效果很好，但是成瘾性很大，你们也是做镇痛领域药物研发，那你们有哪些差异化的思考？
仲伯华
镇痛领域
2023-09-01
疼痛这块跟其他的疾病是不一样的，实际上本身痛觉不是一种病。是一个正常的生理过程，所以要做高效安全的镇痛药，这个是很难的。
那我们为什么选阿片类药物？因为阿片类药物，它作为镇痛类药物的靶点，应该是最成熟，研究数据也是最多的。对于阿片类药物成瘾性主要是μ受体引起的。但是我们知道 阿片类药物还有:μ、κ、δ、σ四种亚型，其中四种亚型对镇痛都有效，但是对于不同的疼痛类型的效果不一样。
所以我们如果做阿片类受体的双重或者多重激动剂，它能够产生系统的镇痛作用，能够提高它镇痛作用。但是在副作用方面，不同亚型的阿片类产生的作用是相反的，所以在副作用这块它也有可能互相拮抗，所以我认为研发阿片受体的多重或者双重激动剂应该是它的一个方向。从我们HY-1608是进展最快的，目前正在申报临床。不同亚型的阿片类受体激动剂能够产生系统的镇痛作用，但是又能够拮抗它的成瘾性或者呼吸抑制等副作用，这是它的作用机制。从我们研究结果看，确实是这样。
你们是用基因治疗的方式实现神经元的再生，您能不能给大家介绍一下你们这个项目的原理？
朱朝
基因治疗
神经元再生
原位转分化技术
2023-09-01
我们所谓是原位转分化技术，实际上是一种新型的细胞重编程技术，它是在诱导多能干细胞（IPSC）技术之上发展起来的。我们等于是在IPSC基础上做了一下迭代。
IPSC技术是在体外把它逆转成为多能干细胞，再把它导向到其他的体细胞上面来，这方面虽然取得了巨大的进展，可以解决一些神经系统疾病的治疗问题，比方用于帕金森症 的治疗。
但是这里面有几个方面的问题，首先把这些体细胞逆转为干细胞，再来往几个方面诱导，这里面有一个潜在的问题，就是低分化的细胞的走形方向很难把控，在国内外已经有报道，就是畸胎瘤的报道，它可能有一定的成瘤的风险。另外一个就是你要把体外做的细胞培养，回输到体内环境当中去，这里面还有个存活的问题。外源性的细胞打进去以后，它存活可能会有困难，可能会遇到免疫排斥等等因素。还有IPSC是在体外做细胞培养，所以这个技术需要有很好的无菌培养环境，制造成本都比较昂贵。这是IPSC技术所面临的几个问题。
那么我们这个技术是在这个基础上做迭代，我们试图规避IPSC技术的这些问题，所以我们就想办法在体内做转化，即在原位病灶来解决问题，把它原来存在的既有细胞，跟我们靶向细胞在胚胎发育过程中比较相近的一些细胞转化过来解决它的来源问题。另外就能规避IPSC技术那几个问题，因为我们转分化技术是不经过干细胞这个环节的，我们可以直接把一种体细胞转化成为另外一种体细胞，因为规避了干细胞这个环节，所以我们就可以显著地降低成瘤的风险，它不会有畸胎瘤的出现，所以在安全性上有很大的提高。
另外一方面，因为它本来就是原位细胞做转化，所以它不存在免疫排斥的问题，它的存活率会大大提高，相比外源细胞输注进来有更好的成活率，所以这个长期的治疗效果更可靠一点。
另外我们是在原位做分化，只要把一些药物打到体内去就可以实现目标，所以不需要繁琐复杂的体外细胞培养环节，工艺相对比较简单，成药性很好，成本也比较低。现在我们这种方式治疗的病人，相比细胞治疗的费用要低得多。
我们这个药物实际上我们是用一些载体协载的转化因子基因片段，通过常用的腺相关病毒把这些基因片段导入到我的目标细胞里去，这些基因片段在细胞内就可以合成我们所需要的转换因子出来，触发后面一系列的转换。
您能介绍一下噬菌体有哪些功能，有哪些治疗前景？
吴楠楠
噬菌体
治疗前景
2023-09-01
实际上噬菌体在自然界可以说是无处无在，从病毒学上，我们把真核细胞的病毒叫病毒，原核细胞的病毒就叫噬菌体。
我们从噬菌体生活周期上可以把它分成烈性噬菌体和温和噬菌体。那烈性噬菌体感染了细菌以后，他把细菌杀死吃掉，再去感染其他的噬菌体，所以它的复制感染速度是非常快。
在自然界的长期进化中，大部分的噬菌体是一个温和的，就是它感染了细菌以后，其实很多情况并不把细菌给它裂解掉，而是会把它的基因组整合到细菌中间去，随着细菌的复制而复制，那这样细菌跟噬菌体就相当于形成了一个共生的体系，甚至是相互利用。所以我们第一步就是做大自然的搬运工，我们从自然界把这些非常好的烈性噬菌体筛选到，放在我们的噬菌体库里。
我们筛选到噬菌体，就拿临床上耐药性非常强的细菌，这些细菌就相当于钓鱼的鱼饵，细菌被噬菌体裂解是非常直观的，我们肉眼都能看到，我们可以非常直观地在体外筛选裂解性的噬菌体，它整个裂解的效果以及细菌会不会对它产生耐受，以及它与其它药物的联合作用效果也非常容易去做一个体外的快速鉴定，这样就保障了我们可以有效地去利用噬菌体。假如我有一个比较好的噬菌体库，那理论上，任何一个对应的细菌拿过来，我都可以从库里面筛选到针对这个细菌的噬菌体。那如果我拿到了很多细菌，形成了很多的裂解谱，我根据这个裂解谱的格局，又可以选少量的几个噬菌体，做到一个非常广谱的覆盖，这样它的成药性也就出来了，
所以我们第一个阶段就是做大自然的搬运工，我们用天然的噬菌体让他做个性化治疗或者成药。第二阶段就是我们要驾驭噬菌体或者驾驭病毒，这个驾驭病毒其实就是基因编辑技术，或者合成生物学。
对整个噬菌体，特别像大肠杆菌跟噬菌体相互作用的研究，还有遗传操作的技术，可以说是比较成熟的，其实我们无论是基因编辑还是合成生物学，其实很多时候都是从噬菌体去找突破口，这也为我们提供了很多的机会和工具。针对单个天然噬菌体，比如它的裂解谱比较窄，很多细菌容易对它产生耐受，那么我们完全可以通过对噬菌体定向改造来规避它这个特点，那我们就可以用更少的噬菌体实现广谱的药物作用，所以这是我们整个的研发思路。
回到现在临床上面临的难题，其实就是在很多的医院因为抗生素大量的使用，大量因耐药而感染的患者都涌向医院，就导致这个病人感染了耐药细，我们没有太多的抗生素选择，而且一个病人感染了，可能把周围病区的病人全都传播了，那这个问题就很难解决。
我们通过人为地引入噬菌体去治疗、预防，甚至我们做一个环境的防控，那就可以有效地来把解决一部分的问题。当然我们不是去代替抗生素，我们是弥补，甚至在一定条件下，对没有抗生素可用的细菌来说，那就是取代。
你们是利用ProTide技术研发了肝靶向恩替卡韦前药，那在药物设计有什么讲究？另外在递送方面有什么思考来解决递送到细胞质的问题？
仲伯华
药物设计
递送系统
2023-09-01
我们的研究策略是一个非主流的，我们用的基于代谢的药物研发策略，对乙肝，我们希望这个药物留在肝脏，不要跑到循环系统里去来降低它的副作用，提高疗效。对于镇痛药物，我们希望不要在肝脏代谢，希望能够以完整的分子进入循环，进入中枢系统。乙肝和艾滋病很像，患者人数比艾滋病高得多，但是抗艾滋病的药物是三十几个，现在一线治疗药物实际就两个或者三个，就替诺福韦、恩替卡韦，所以实际上临床需求是很巨大的，临床上没有什么药可以用，这是它的现状。
实际上现有的抗乙肝药物是从艾滋病药物发展过来的，因为西方乙肝很少，所以像美国欧洲他们不去研究抗乙肝的药物，实际上主要是研究抗艾滋病的药物。因为乙肝的病毒和HIV病毒有个共同的靶点-DNA聚合酶，现有的纳米夫定、替诺福韦本身就具有抗艾滋病的疗效，恩替卡韦实际上也是作为抗艾滋病药物研发的，但是研发结果发现它对没有抗艾滋病的作用，但具有很强的抗乙肝作用。因为很多药物是从艾滋病发展过来的，所以在他设计的时候，是没有考虑到乙肝的特点，就是说艾滋病的靶点是淋巴细胞，所以他希望药物不要留在肝脏，希望跑到淋巴细胞里去，所以我们要对乙肝药物重新设计，希望它留在肝脏，不要进入淋巴细胞。
做了几十年一直在探索，但是取得比较大的进展是在抗丙肝药物索磷布韦出现以后，索磷布韦是用的ProTide肝靶向技术取得了极大的成功，我们第一时间就想既然它能用于丙肝，那肯定也能用于乙肝，所以我们这个项目应该是把HIV、丙肝还有几个相慢性疾病的基础融到一起来了。我们第一个是对抗乙肝药物进行重新的设计，第二个就是现有的肝靶向技术用到乙肝领域来。
那么我们为什么选恩替卡韦？恩替卡韦虽然是一个核苷类药物，但是我们通过大量的文献看它的数据，它本身实际上是有功能性治愈作用前景的。在临床前的动物模型上，它的功能性治愈作用是相当好，比所有的现有药物都要好，而且它本身对HBV DNA、对表面抗原都有比较强的抑制作用。
能不能介绍一下外泌体怎么产生的，它的分类以及功能？工程化的外泌体是什么情况？它的难点在哪里？
孔关义
外泌体
技术难点
2023-09-01
所有的细胞都会释放外泌体，包括细菌、动物细胞、植物细胞。目前认为经典的外泌体是通过胞内多胞体产生的，就是由细胞内吞产生胞内多胞体，胞内多胞体再跟细胞膜融合把大量囊泡释放出来。
现在作为药物递送来讲，准确的定义应该是EVS或者SEVS（小细胞外囊泡），还有一种是微囊泡，也是细胞分泌的，但是比外泌体的直径要更大一些，在200纳米以上。外泌体经典的范围在30- 150纳米。
因为所有的细胞都会分泌外泌体，那从应用的角度来讲就有两个维度，第一个就是我们知道肿瘤细胞会释放大量的外泌体到血液里来，包括神经细胞、各种细胞，那么我们可以利用这些特定细胞分泌的外泌体来做一些诊断，这是很早期就已经开始的研究。另外就是我们利用外泌体自身在体内细胞间通讯的功能，作为药物递送载体来行使它的功能利用这个特点我们对它进行工程化。
那么工程化外泌体的含义就是我们对外泌体进行改造，这个改造可以是基于细胞层面的改造，让外泌体在形成的过程中自动带有我们的目标成分。另外一种是在外泌体形成之后，再通过物理化学的方式，包括药物或者一些靶向的分子装载到外泌体的表面。这两种不同的形式我们都可以称之为就是工程化外泌体。我们进行外泌体的工程化主要有两个目的，第一个就是让外泌体携载不同类型的药物，第二个就是改善它体内的分布，在体内的分布又有多个维度，包括我们通外泌体表面的改造来提高它针对不同组织器官的靶向，第二个维度就是因为要让它能够发挥足够的靶向，我们要延长外泌体在体内的循环时间。
包括外泌体被细胞摄取之后，有效成分在细胞内释放的途径及内含体本身的逃逸，这几个方面都是工程化外泌体需要解决跟克服的问题。
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