我们肯定是从现有的微生物，而且是现有的模式菌株出发，主要是大肠杆菌和酿酒酵母。真核生物一个版本，原核生物一个版本。我们肯定要先保证我们做的东西它能活下去，再提它有没有用，有没有能够做代谢通路更大规模的操纵，使它实现工业价值。肯定还是以好改的实验室的菌株出发，一定要脚踏实地。

 

在这个过程中，实际上我们其实会衍生很多数学上的工具来帮我们做新物种的设计，比如做一些非常核心的代谢通路的整合测试，我们需要非常多数学上的突破，比如基因组到底怎么样设计是稳定的，代谢通路怎么设计是稳定的，它的代谢怎么能够达到一个平衡，能够维持生物的传代，这里面会有很多数学的问题，这些数学的答案必须有足够多的数据来给我们答案。这个过程是一步一步来进行，不可能一口吃一个胖子。

DNA合成我觉得分两类公司。第一个是有技术积累，花了很多精力在做DNA合成。它其实分为一代和二代。一代其实像国产的96孔板。这一类的公司是低通量的柱式合成，国内一些做CRO的公司基本上都用这种机器。

 

第二类是以芯片为载体的公司，如Twist和CustomArray（已被金斯瑞收购）。他们是以芯片作为载体，无论是基于喷墨，还是在芯片表面通过电化学的方法去控制实现高通量的合成。Twist他起到了教育市场的作用，让大家认知到Oligo Pools可以做什么，包括它可以带来什么样的改变，但是目前它仍有一些问题，他基于机械法，通量还是不够高，对于拼接长链DNA合成，如片上合成是没有优势。但是Twist在商业上的成功，包括他现在做很多下游，做的长链正确率做得很好，我觉得是值得学习的。Twist现在也在布局更高通量的芯片合成方式。CustomArray除了今年推出了更高通量的芯片，其实没有往下推进其他的工作。

 

基于这两个公司的现状，其实国内很之前，就一直想要有人去做高通量的DNA合成仪，包括Oligo Pools，但是一直也没有好的结果，现在我们Oligo Pools的指标已经做得很好了，长链基因我们现在也推进得比较稳定。

 

除了研发型公司，第三类是CRO公司，金斯瑞等公司他买一些短链合成仪，做短链的合成和探针，基于短链去雇佣人，需要场地做拼接，其实主要的拼接还是基于人做，这样会带来一些不稳定因素，如质量的不稳定。国内依赖这些劳动力去卷成本，但其实成本的红利在降低。今年像药明、金斯瑞等企业也在订购一些自动化的合成平台去做基因的拼接，也就证明自动化包括24小时实验室和稳定的基因合成是需要的。这更突出了我们做芯片式的长链DNA合成，其实有很大的取代性和不可替代性，我觉得我们公司无论在短链和长链都有的优势。

 

 

我们觉得DNA合成的市场目前其实还不是特别大，但是其实它是比较稳定、有营收、有发展，每年都有一定的增长率。

 

如果DNA合成能像测序一样，按这种指数级，假如10的3次方，5次方去降低，那将像测序一样能迸发出更多新的应用空间和市场容量。之前二代测序出来之前，谁也没有想到二代测序能推进到哪些领域，包括三代刚出来时候，它单一的测序错误率很高，但是现在发现三代其实也有很多新的市场空间，它更多是作为二代的补充而不是竞争。我觉得基因合成除了它固有市场是比较稳定的和持续增长的，它还有一些随着成本降低它能发掘的市场。

 

公司除了DNA合成之外，也在布局像DNA合成的下游，像RNA，像蛋白质在芯片上的合成，还有一些单细胞的操作和表征等领域。

DNA对于我们上游的研发企业来说是非常重要的原料，对于已经孵化到产业价值实际菌株和菌株培养基就够了，不需要再用DNA。DNA是我们的原料，我们做研发的时候要用海量的DNA来做模块的构建测试，尤其像我们构建ArchiCel这么庞大的工程，我们会够很多的模块，做海量的测试。

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所谓的底盘细胞就是我需要微生物来帮我生产一个东西，为了让它实现我想要的功能，我要用一个微生物来改造。初始的微生物，我们一般称为底盘细胞。

 

一种底盘细胞选用的就是有特定工业价值的天然微生物，尤其是离我的目标产物特别近的天然微生物。比如我要做谷氨酸的衍生物，我肯定用的是谷氨酸棒状杆菌，那它就是底盘生物。另一种底层细胞是模式微生物，如果我做一个很新的药物分子，自然界中可能没有特别合适的天然微生物，我很有可能会用模式菌株。比如这个时候我会用酿酒酵母来做我的底盘生物，在它的代谢网络基础上，做特定的代谢通路的构建和修建。

 

我们做的ArchiCel，理论上希望它成为一种泛用型的底盘生物。即并不是一个底盘生物，我们向大家提供1000种或者1万种ArchiCel，它就是1000种或者1万种的底盘生物，每一种和每一种都不太一样，因为它的代谢网络属性并不一样。比如这个版本的ArchiCel，它可能就是甘氨酸产量特别多，如果你想研究甘氨酸下游能有什么产物，就可以选用这一株ArchiCel 作为底盘生物。如果你想专门产萜类物质，我们也可能会推出一株高产法尼烯的ArchiCel ，它就会成为你新应用的研发起点，它就会成为你的地盘生物。

 

实际上，我们最终希望提供的就是这样的一套服务，我们给大家上千株可选的底盘生物，而且这一套生物是有同样的架构，同样的逻辑，同样的数据库，同样的开发工具集，这样大家就不需要从自然界中选那些特别难改、特别难用的天然微生物，或者离你目标特别远的工程菌株。不再使用这一系列底盘生物，而使用像我们这样成套的底盘生物。

首先DNA作为一个基础的遗传物质，无论你是做基因编辑还是做下游的代谢工程，它都是一个基础的原料或者工具。DNA最早的很成熟的生产方式是化学合成法，四步合成。它最终的效率其实取决于长度，四步反应的湿度和控制它反应的比例。举例，单步的反应效率是99. 9%，假如到300次方，它的效率可能就比较低了，可能在50%-60%甚至以下，这样就限制了DNA合成的长度，所以现在好多短链合成都有一个分界线，假如300 BP作为一个分界线，300 BP以下的DNA用化学合成法，300 BP以上用DNA拼接或者DNA连接法把它拼成一些长链。

 

最早是柱式合成，通过在机器上也是引入了自动化的步骤，它的试剂去做四步的循环去加剪辑，这个主要载体就是96孔板，进行高通量的短链DNA合成，再做DNA的拼接，拼成长链。后来大家发现96通量的板子或者用两块板子，它其实通量比较低。后面采用芯片作为一个载体做高通量的DNA合成，把它拼成长链。而且最早的拼也是手工，后来逐渐过渡到高通量平台、自动化拼接这些方法。DNA作为基础的使能工具，它主要是化学合成方式，短链拼长链的方式。

 

像DNA的复制都是通过酶的方法，大家就想化学合成已经把成本拉到比较低了。除了高通量的方法，能否用非化学合成的方法，用生物法进行DNA的无模板合成。后来发现一个酶，这个酶的好处就是它没有模板，它的坏处是随意拉碱基，所以酶促法还没特别成熟，它现在的问题就是第一成本比较高，第二为了保证它的准确率，需要牺牲了一些效率和成本，酶促法是一个比较有潜力替代化学合成的方法，能做无模板DNA合成。

 

DNA合成是所有生物医药公司、合成生物学公司、测序公司、基因编辑公司等下游公司的基础。比如mRNA疫苗也要通过订购DNA去做转录，所以DNA是所有下游公司的原料和基本的使能技术。

 

以前我确定了序列，就可以做单一的订购，现在随着一些计算，包括更加理性的设计，其实本质上它很多库的丰富度是提高的，大家希望做更多的项目，做更多库的构建，再做筛选。DNA通量越高，成本越低以及跟下游的开发距离越近，才是更好的，这也是对我们上游公司提出的需求。

其实真正来讲很难说它一定会按照什么方向去变。要是大家能预测，可能就把疫苗就做出来了，所以它怎么变，有哪些突然位点，的确是非常难的事情。从2020年到现在，S蛋白上变了多少位点，从原来的武汉株到现在奥密克戎完全都不一样，血清型基本上看起来都不太一样。

 

我们现在各种途径的免疫，各种疫苗的免疫，加上各种病毒株的感染，实际上我们可能会在全球建立基础的免疫屏障。个体和群体体内的免疫激素和基础，它在免疫压力之下，病毒的变异可能在不同的地区，你经历的病毒不一样，它还是有些差异，变的方向可能还是有差异，地区性还是有差异。所以我觉得总体上，群体免疫屏障的建立肯定对于新冠病毒流行来讲，肯定还是起到保护的作用。