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基因治疗CNS疾病的瓶颈：
钟桂生
基因新药
基因药物
2022-12-14
目前基因递送的工具不够，它达不到我需要达到的目的。需要实现高效、特异的基因递送。所以改造和优化靶向神经系统的AAV载体是重中之重。
黏多糖贮积症（MPS）的基因治疗
钟桂生
黏多糖贮积症
2022-12-14
a、MPS是一组不同的溶酶体贮积症(MPS I-IX），由催化糖胺聚糖(GAG)降解的溶酶体酶缺乏引起。GAG由长链糖碳水化合物组成，有助于骨骼、软骨、肌腱、角膜、皮肤和结缔组织的形成。 MPS的溶酶体酶缺乏导致神经认知和肌肉骨骼的异常发育。每种类型的MPS病例症状从轻微到严重不等。
b、临床阶段的疗法进展有
Regenxbio开展了使用AAV9载体RGX-111向MPSⅠ型患者脑池内递送α-L-艾杜糖醛缩酶 (IDUA) 编码基因的临床1/2期试验，MPS Ⅱ由编码艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶的IDS基因突变引起。Regenxbio的另一款AAV9载体药RGX-121通过向中枢柛经系统递送IDS表达基因，从而减少糖胶聚糖GAG的积累导致的损伤。RGX-121己获得FDA的孤儿药认证，计划在2024年使用FDA加速审评途径报交上市申请。
Abeona Therapeutics使用scAAV9载体的ABO-102药物针对MPS ⅢA型。该药物的初步数据表明ABO-102具有良好的耐受性。
uniQure Biopharma开展的1/2期临床试验在四名MPS ⅢB患者中测武了使用AAV5载体脑内给药的基因替代疗法。注射后30个月脑脊液中持续产生NAGLU，治疗安全且耐受性良好。
芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC)缺乏症的基因治疗
钟桂生
芳香族
2022-12-14
a、AADC缺乏症是一种非常罕见的遗传疾病，其特征是芳香族L-氨基酸脱羧酶活性降低。AADC缺乏最常见的是导致肌张力下降（肌张力减退）．运动障碍，包括异常的眼球运动、发育迟缓、生长受限以及负责无意识调节身体的神经系统部分功能。
b、首个基因疗法药物Upstaza己获欧盟EMA批准上市，用于治疗18个月及以上患者。通过使用AAV2载体向大脑中直接注射递送AADC酶编码基因，提高病人体内AADC酶的表达水平，进而提高多巴胺水平。
Angelman综合征的基因治疗
钟桂生
基因新药
基因药物
2022-12-14
a、Angelman综合征，又称天使综合征，患病儿童有严重的智力障碍、癫痫发作以及行走和唾眠障碍，且脸上常保持笑容，因此也称为快乐木偶综合征。天使综合征由编码泛素蛋白连接酶E3A的UBE3A基因突变引起。在成熟神经元中，只表达母亲来源的UBE3A基因，父亲来源的UBE3A基因拷贝处于印迹沉默状态不表达。如果母亲来源的拷贝发生突变导致功能丧失，就会导致天使综合征。
b、美国北卡罗来纳大学的研究团队使用AAV载体PHP.B递送UBE3A基因到小鼠模型大脑表达，改善了小鼠运动及神经系统症状，初步验证了UBE3A补偿表达方案的治疗效果。
遗传性癫痫综合征的基因治疗
钟桂生
遗传性癫痫综合征
2022-12-14
绝大多数Dravet综合征病例是由SCN1A基因的一个等位基因突变引起，导致过度兴奋和癫痫发作婴儿猝死的高风险。开发基于AAV载体的Dravet综合征基因治疗方案具有难度，原因在于SCN1A基因大小超过AAV病毒的包装能力。
b、Encoded Therapeutics公司的ETX101使用AAV载体递送基因调控方案，通过上调内源性SCNA1功能蛋白的表达，而不是递送补偿基因的方式发挥作用，在小鼠模型中，单次海马内注射ETX101后，癫痫发作频率和严重程度以及死亡率均发生降低。
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