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亨廷顿病（HD）的基因治疗

钟桂生

亨廷顿病

2022-12-14

HD是一种常染色体显性遗传疾病，由编码广泛表达的细胞质蛋自亨廷顿蛋白的HTT基因中CAG三核苷酸重复形式的突变引起多聚谷氨酰序列的异常扩增导致HTT蛋白聚集．从而导致神经变性、舞路运动以及认知和行为障碍。患病率约100,000人中2.7人，通常影响30-50岁的患者，最常见的是在诊断后10-15年致命．基因治疗策路包括下调HTT表达以降低HTT毒性作用。

b、临床阶段的疗法进展有：

AMT-130， uniQure首个聚焦中枢神经系统的基因疗法。使用AAV5载体递送编码靶向HTT基因1号外显子的microRNA，沉默突变亨廷顿蛋白的表达，在欧洲进行的1b/2期临床试验获得积极初步结果，接受治疗一年后，患者脑脊液中的突变亨廷顿蛋白(mHTT) 水平平均降低53.8%。

Spark Therapeutics与NeuExcell Therapeutics正在开展一项合作，旨在开发安全有效的HD基因疗法。

渐冻症（ALS）的基因治疗

钟桂生

基因新药

基因药物

渐冻症

2022-12-14

ALS的特征是大脑和脊随中的运动神经元进行性退化导致个体逐渐失去说话、进食、移动甚至呼吸的力量和能力。全世界每100,000人中约有5.4人受到影响。大多数ALS患者通常在症状首次出现后3-5年最终死于呼吸衰竭。大约5-10%的ALS病例是家族性的，可能的突交基因有C9orf72，SOD1等。目前，ALS尚无治愈方法。

b、正在临床前研究中的AAV载体基因疗法采用沉默SOD1或C9orf72的策略作为家族性ALS的治疗方法.

c、临床阶段的疗法进展有

Novartis开发了一种自我互补的AAV9载体 (scAAV9)，表达shRNA以沉默SOD1.该疗法在SOD1突变小鼠静脉内或脑池内递送显示出积极效果，进一步成功測试了在小鼠、猪和非人类灵长类软膜下递送。

Mueller等人开展了两例SOD1-ALS男性患者的同情使用治疗，通过单次鞘内注射AAVrh10-miRNA，下调SOD1突变体表达。其中56岁的患者在12个月内具有稳定的复合测量ALS功能评分和稳定的肺活量。

uniQure开展了AAV5-miRNA临床前试验，通过靶向沉默C9orf72降低其转录水平。

国内，神济昌华首个ALS管线SG001目前处于临床前阶段，靶点尚未披露，琐计2023年初正式启动IIT。

AAV基因治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）AAV9-SMA1

钟桂生

AAV基因

AAV

2022-12-14

SMA的特征是运动神经元基因SMN1突变导致的脊髓运动神经元退化，这种疾病会损害患者的行走、说话和呼吸能力。每100,000名新生儿中约有10名受其影响，并且是导致婴儿死亡的最常见的单基因疾病。SMN1编码一种对运动神经元的生存至关重要的蛋白质。人类基因组中还存在SMN1的同源基因SMN2，与SMN1的区别仅在于几个核苷酸，特别是7号外显子中的核苷酸变异导致该外显子被可变剪切跳过，从而产生90%的截短蛋白，但仍然会有10%的正常SMN蛋白，可以部分补偿SMN1基因突变的损失。

b、SMA的基因治疗主要采用基因补偿替代疗法，由能够穿过血脑屏障BBB的AAV载体递送SMN1编码基因，持续表达产生正常功能蛋白。

c、国外己上市药物有诺华Zolgensma，国内临床开发阶段的SMA基因疗法有：

2021年10月21日，诺华生物OAV101 AAV注射液IND申请获受理。OAV101即是Zolgensma.2022年1月17日，北京锦篮基因GC101 AAV注射液的2项IND申请获受理，治疗1-3型SMA.2022年3月28日，杭州嘉因生物EXGO01-307 AAV注射液IND申请获受理。治疗1型SMA.

创伤性脑损伤急救药物的开发

陈锦辉

创伤性脑损伤

2022-12-14

找到了临床未解决的问题，我们再做基础研究，现在动物模型上研究其致病机理以及我们怎么能减少损伤。从动物模型上可以看出，在发生脑外伤的情况下，细胞死亡发生在前二十四小时，发生时间非常早，所以临床上脑外伤的治疗时间窗是非常小的，只有二十四小时可以做治疗，

创伤性脑损伤的病理生理特点：创伤发生后的不同阶段对应不同的病理特征及治疗靶点

b、找到相应的靶点和化合物：

NMDA受体是一种配体门控离子通道，它有着较多变构调控位点，并且对Ca2+具有高度的通透性。NMDA受体过度激活与神经元损伤引起的细胞死亡相关,所以很多人做各种药想要抑制这个通道，但是在动物模型上做得很好，到人身上毒性很大，后面才发现NMDA受体有A和B两种亚型，B亚型平时是不活跃的，但是被激活就会导致细胞死亡，所以我们需要找到一个化合物，阻断B亚型而不影响A亚型。

我们经过研究找到了一个蛋白激酶的特异性非常高，只作用B亚型不作用A亚型。平时这个蛋白激酶没有活性，当外伤的情况下，这个蛋白激酶被激活，激活后就能磷酸化B亚型，导致更多的钙离子内流，形成恶性循环。所以我们就想找到一个化合物将恶性循环打断，我们设计了一个化合物TNR10118，这个化合物能够堵住蛋白激酶，这样就不能磷酸化底物，减少钙离子内流，打破了恶性循环。从体外证明，我们的化合物非常有效，可以阻断钙内流，减少细胞过度兴奋。

创伤性脑损伤的现状

陈锦辉

创伤性脑损伤

2022-12-14

创伤性脑损伤，分为平民脑损伤和军人脑损伤。平民脑损伤主要由车祸、摔倒、暴力、运动撞击等导致，全世界大概有5000多万病人，病人数量巨大，医疗开支负担重。现在主要战斗减员是因为脑外伤，在海湾战争有20%的士兵是因为脑外伤导致战斗减员。所以脑外伤是个很巨大的问题，会导致很多功能性问题，但是现在没有很好的治疗手段，缺乏直接有效的神经损伤治疗药物。

现行的治疗目标：救命、减少并发症，主要治疗方法是维持生命、减压、抗压、康复训练、对症治疗、辅助营养等。

现行的治疗药物主要是针对并发症治疗