这个问题是很笼统的，做新药开发，肯定就是说，大家都想去做大病，毫无疑问，尤其是大药厂。做这种慢病，什么糖尿病啊高血压呀，冠心病...做大病，这大病能产生重磅炸弹嘛。但是话说回来呢，大病不好做，一个药开发周期也长，然后投资也大，风险也大，最后产出率很低，失败的可能性很高。然后这个作为药厂的话，承担不起那么大的风险。

 

所以这些年来呢，有相当多的一部分的研发机构，他们不约而同的，尤其是西方的的，把这个目光转向了这个罕见病的个药物开发。小分子药是这样的，蛋白抗体药也是这样的，基因药更不例外，都是往这个单基因缺陷遗传病这上头去做。这里头呢，他首先是有一个先决条件，就是说单基因缺陷遗传病，那么他一个基因缺陷然后导致特定的疾病。如果说把这个错误的基因，这个问题给他解决了，然后那是不是就在动物实验呢就能够把这个病给治好呢？做实验嘛，原理性验证还可以，很快就能得出一个结论。如果这个结论是确切的，那么他可以往后头去做安全性有效性进一步的评价。那因此呢，在单基因缺陷遗传病上头，人们做的这个动作是非常多的，而且取得的这种进展相对来说也很多。因为这个单基因缺陷遗传病它有相当多的这个基因编码的，就是这种功能蛋白，甚至是可能是结构蛋白。功能蛋白里头，酶呀等等这些都有的，那么这个基因编码编码这样的蛋白，然后给一个正确的基因。在基因治疗里成功率非常高，这就是为什么现在基因治疗单基因缺陷遗传病非常火，而AAV由于在这种单基因缺陷遗传病上的适用范围特别确切，也特别广，所以它收到青睐。

 

另外的话，AAV有各种各样的血清型，天然有的就是差不多十种，到后头还有各种这个从基因里头，通过生工信息学、大数据里头去筛出来的东西，还有人工改造的 AAV外壳。这些呢，都给这些这个就是单基因缺陷遗传病基因治疗在它针对一个一个的目标的，例如这个靶器官或者靶细胞的过程中，AAV 提供了各种的选择性，这个就是为什么就是做新药开发过程中，现在西方和中国都不约而同的开始这个做单基因缺陷遗传病的基因治疗。而且呢往往用的是AAV，至于用哪个血清型，那就是见仁见智的事了。而且呢这个做基因治疗，它绝对不仅仅是一个外壳的问题，他也包括里头的治疗基因，就是这个治疗基因的开放读框。他是怎么去设计的，治疗基因在里头怎么去起作用，那么他的启动子、调控序列、治疗基因的策略选择。比方就说 dnd ，今天看到一个新消息，辉瑞的dnd 开始三期启动，又可以开始做了。dnd 这个基因非常大啊，他是一个这个结构功能蛋白，那人们就去想办法，把它不同的这个外弦子啊进行这个排列组合，做出来mini distributing，short distributing...各种各样的 distributing 的缩减体。

 

然后去做这个基因药，用这个做各种设计的，我们把它叫做替代疗法。当然现在又有像这个基因编辑的手段，这些去把缺陷的基因把它在原位给他完全纠正过来，这种也是有他的应用场景的。从原则上来说，如果说这个病，我们可以用基因替代疗法就能够解决问题的话，一般尽量不会去用这种这个基因编辑这个手段去做。因为基因编辑的话，这个不仅仅说目前的脱靶，以及基因编辑的工具可能相对比较大。虽然说现在也有一些把它这个缩小版的一个基因编辑，把这个 crisp 、 case、治疗基因都可以完全把它压在一个这个AAV病毒这个包装体系里。但是仍然是存在一些困难的。所以呢不一定说要用基因编辑的办法去做这些工作。除非就说你不把错误的基因解决掉，那么错误基因所表达出来的蛋白本身就有害，或者这个错误的蛋白表达出来的下一级的代谢产物堆积等等的问题。你必须用基因手段把它原位纠正。这个是从这个治疗基因以及调控序列上去解决这个问题。

 

那么还有一个考虑呢，比方说你的启动子也很重要，在做一个基因药的设计过程中，那么启动子的选择几乎就是可以%50%以上决定了你这个药物是否能成功。同样是distrusting 蛋白，那么你的这个启动子是否是一个肌肉特异性的启动子，是横纹肌特异性的、还是骨骼肌特异性的、还是心肌特异性的，还是平滑机特异性的，那差别很大。而且你的启动子里的 gc 含量也好，还是说你的二级结构啊跟下游的这个基因里的这种匹配度等等，都有关系。另外的话，我们可能会用这个mai-A等等类在这个治疗基因的下游，可能会对它进行调控。以便去解决一些诸如免疫性，翻译后的修饰等等。以及一个蛋白表达出来以后，跟它相关的表观遗传学的这个副调控或者正调控的基因群所产生的这些问题。通过mai-A等等来做，当然也有其他的这些调控。

 

这个刚才我说的第一是外壳，第二是治疗基因，那么第三就是你治疗的这个病是什么病。你要目标去把这个药递送到哪个细胞里去，是肝细胞，还是神经元细胞，或者是其他的骨骼肌细胞、心肌细胞...这些都非常重要。那么就会决定了你用什么样的病毒载体以及它的这个外壳。病毒的外壳光是一个 AAV那就有不同的血清型以及人工改造的各种外壳，尤其是人工改造的外壳，未来有可能使得对于治疗疾病的目标细胞感染的细胞有更好的特异性选择。然后它的这个绵源性可能更低，它转导进去以后，这个效率更高，意味着说它可能用更少的病毒、更低的成本，能够达到更好的效果，同时副作用也非常低。达到一个很好的费效比和竞争优势。然后形成了今天的这个xx码是1.0版本，可能过两年三年，2.0版本就出来了，再过几年3.0版本的又出来了，价格越来越低，成本越来越低，效果却越来越好，副作用也越来越低。这些都是带来的好处。

 

第四个层次是什么呢，我们用什么样的载体系统去生产这个基因药出来。就拿AAV基因药来说，我们用昆虫细胞改装病毒去系统生产它；还是我们用三质粒共转染的方法去生产它；我们是用双腺病毒的体系去生产它；还是用双单纯疱疹病毒的体系去生产它；甚至是说想用酵母系统去生产它；用烟草花叶病毒去生产它。 有的东西在研究过程中，有的东西已经成型了，那么即便成型了，这个团队他有没有这样的能力一个。一个很好的载体系统在那里，你是否能把它玩的转。所需要考虑问题是很多的。还有一个很重要的就是你的药物做出来了，质量也非常好，有可能是能够有效的。那么在临床上，什么样的医生团队去操作能够使他达到更好的效果。这也是要去琢磨的事。

 

所以呢，基本上我认为基因药物要想开发成功，要考虑的东西非常多。大概的就是这五个层次，这五个因素从中间基因到下面顺势作用原件、反式作用原件，载体系统，最后是怎么用。这五个层次构成一个基因药物，以及这个基因药他是否能开发成，他的专利体系是怎么样的，考虑的问题是很多的。我这仅仅是从技术上来说，所以说药证、过程、管理、质量体系等等那就复杂多了。所以做一个基因药它绝不是一个单一的技术团队做的事情，它是要汇集整个社会的方方面面，甚至是跟这个药监局、CDE、政策法规等等的共同作用。除此之外，还有投资人他认不认你的项目很重要。