那个非肌肉肌球重链2A的那个靶点,他的一个到底是相关的是怎么样一个情况,他解决了什么样的问题?

医药靶点
王波 2022-12-12
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寇俊萍
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然后我们就很有幸,然后我们就谈这个靶点,我说生脉散的三个药,人参,麦冬,五味子,我们做了个组合,一个成分组合,分别找了三个不同的靶点,然后呢今天就先重点讲这个麦冬,因为我说另外两个都有药了是吧,麦冬还没有药,就是我们做的这个研究里面,就我们自己没做出药来,所以我就很想把这个麦冬我们能成药,我们就想为什么中药里面找,人家很多人说中药里面不可能有什么靶点,说那是化药对吧,但是我跟你们说单体成分他一定是有她自己的靶点,这也是我们科技组于老师强调的,他就是说我们中药,中医药治病和以前就从化学药和靶点来的那个他有他的那个中医理论,他是不一样的,那就是他可能我中药里的活性成分,就是一些结构的特殊性,可能还有他蕴含的重要的理论,有可能就找到我们现有的,就是已经上市的,和这个靶点不一样的新靶点,就新的作用。在06年就弄了麦冬里的活性成分,但是我自己做博士课题也就是做的麦冬,麦冬抗血栓的研究,那这也是在学校的,我在学校拿到的就是第一个国家自然科学青年基金,那个项目也是在学校当年我们学校就两个青年基金,我是在中药学院一个,所以我觉得这个是第一桶金,就跟麦冬结了缘。我们就从我自己研究过的那个鲁斯可皂苷元,就麦冬里面的一个特征性的一个皂苷元的成分,是麦冬里面特有的一个皂苷元,那我们就是用钓鱼的方式我们钓靶点嘛,我们就是把这个麦冬的活性成分是为了锌和介质那个在内皮细胞上先脑血管组织上,就钓到了一个就是结合蛋白,我们很幸运,当时说我们就是幸运的又是不幸的,很幸运的是就是我们一钓就,反正费了很大力气,但是最终是钓出来了,当时钓的时候就只有这一个,就是别无选择。但是很难,为什么我说很难,因为这个蛋白,非肌肉肌球蛋白重链2A太长了,基因名是MYH9。那这个蛋白为什么说难,那227,226kd,两百多kd的一个大蛋白,想想人家都不做的,我们当时就这么咬牙就做下来了,人家很多人说不能成靶点,太大了分子量,很难,当时也没有晶体结构,所以我们后续这就是做了麦冬,从生脉散的临床用途和麦冬的临床应用,我们就去做这个靶点。它有很多的功能,这个靶点在cns上面很多文章都发表过。讲它有很重要的,有谈到nature上面讲它的是什么呢?是病毒的门户受体,非常重要的一个就是跟病毒感染有关的一个受体,包括刚刚没几个月前,复旦大学报导了,这个蛋白是新冠病毒的一个共受体。所以我当时我很早就看到这个文章的时候讲推跟病毒感染的关系,在新冠的时候就很着急。我说我们这个成分很可能对新冠是有用的,但是没人给我做实验,我到处求人,找了多少地方,也找不到做实验的地方,我们就只做了个体外假病毒是有效,其他就没做不下去了,所以很可惜。但是我看到他们发的这个就是跟新冠病毒的这个共受体,所以我是觉得真可惜。为什么我们中国就不能先出一个抗新冠病毒有效的新药,真可惜。所以我真是觉得他不长话短说。那我们当时因为我当时做的是抗血栓,这个造肛炎抗血栓的研究,抗炎抗血栓。所以我就先探测了这个蛋白的新功能在静脉血栓里面的功能。那我们发表在这个血栓和资本上面,然后还英国药理学上面讲这个靶点的作用和我们这个麦冬的里面的一个成分对这个靶点的影响。那么它在血栓里面的很多的这个也做了挺多作用机制的。长话短说,那最主要的它会影响到这个静脉血栓,我们说凝血里面的主旨因子影响这个组织因子的形成,那就是干预了这个静脉血栓的过程。那我们做的相应的麦冬的这个成分,在抗血栓我们也做了很多活性,我们就想说,那就接着说一点抗血栓方面它的什么特点?大家如果有人搞抗血栓,我们常用的抗凝血的,抗血栓里面你们用到的咱们靠逍遥版聚集的对吧。抗血栓,但因为我重点是做抗静脉血栓,所以我当时做的阳性药是华法令。
 
那我们跟华法令比有什么特点呢?第一,华法令起较慢,它是要耗尽凝血因子的对吧,它起效比较慢,在动物上面慢还有很大的问题就出血的风险。那我们这个药起效快,单次给药一次,就在小动物身上做一小时半小时就有效,一次给药就有效。然后剂量跟华法令一样,我们当时都做的 1 毫克每公斤。大家可以想象中药有效成分在小鼠模型上,1毫克每公斤的剂量。我们抗炎的效果可以跟糖皮质激素比,糖皮质激素我们也用 1 毫克做对照的。我们的抗炎的作用跟糖皮质激素是相关的,相当的和华法令的作用活性是相当。但是我们测了我们不没有这个出血的副作用不用着,而是且对华法令引起的出血的副作用,肝肾毒性我们有对抗作用。然后跟后来我们也做了,他在动脉血栓里面是别的学者做了,在动脉血栓里也有作用。那我们就发现他跟我们说抗血小板的药滤那个现在临床采用的这格雷类的对吧,这个什么这个叫律比格雷对吧,就这些药但是在动物实验上用的剂量比较高,包括阿司匹林对吧,律比格雷这用的我们用的小鼠计量是200毫克每公斤,你们就想我1毫克相当于它200毫克。这个我觉得我自己就觉得这么好的一个成分。这所以我是觉得这个中药真的是很神奇,它真的是有效,这么低的剂量能发挥西药你能找出多少个呢?对吧?所以我想说我们这个抗血栓方面的作用。那后面我们也做了好多,跟现有的那个立法塔班,就立法沙班内的这那类的这个现有的新药,就抗血栓的这些新药我们都各有特点。首先活性都是相当,而且它的剂量都比我们高,所以我觉得这个是很有前景的。那然后中药中医里面也有明中医讲过说麦冬就是中药当中的阿司匹林。所以我觉得这一点是让阿司匹林大家想想副作用有多大,胃肠道的反应有多大,所以我想这是中药真的是很有魅力。我就先讲这个抗血栓的这个研究。然后这个靶点我刚才说这个靶点功能非常广,为什么它存在的在体内的细胞上面的存在的非常广泛。那我重点就是研究他在血管内皮功能的作用,就是以这个为相关。大家也知道血管内皮功能障碍是跟很多的疾病,包括中风,包括心梗心衰对吧,然后什么肺损伤什么,那你们想到的那些病吧,你大家想想都有啥?反正一大堆有效都有关系。那我们自己课题组除了静脉血栓之外,重点做了那个中风,然后心衰,心梗,还有这个肺损伤,就是我重点做的这几个这个研究就重点从这几个那人家说为什么做那么多,因为也和我们的这个复方和麦冬的临床功效就是临床的疗效和它的这个作用功效有关系。
 
然后就先说中风,中风我们在血栓做的这个作用。然后在里面,中风的刚才姜教授也说到了我们开始是做的脑缺血,因为它很重要的这个靶点的参与早期脑缺血的这个发生里面,早期是血脑屏障的破坏。那么这个这个靶点就是在我们在脑中风在内皮上面就是你这个造模型的时候,一个小时半小时到一小时,它表达升高。那我们后来把它敲降以后,就是做了这个调内皮条件性的这个消除动物,那就消除了以后,那中风她这个不发声了。所以那我们反正也做了一大堆的,这个工作就发在这个stoke上面。就是我们中风领域,我们大家都很认得这个期刊,讲的这个潜在的新靶点。那后续我说我们也希望我们也很轻,因为它是保护血管内批屏障的,就是保护脑微血管内壁的对吧?那我们说血脑屏障保被保护了,那这个很多药物这个被破坏的时候他又容易出血,也很有意思。他说我们后来就发现他在出血里面也参与那我们同样的这个成分,既对脑中风就是mco模型的动动脉梗死引起的这个缺血有作用,有明显的就减少这个梗死面积的作用。又对就是那个我们凝血酶对吧,就是一些其他的因素导致的脑出血,既就是屏障破坏,它也有保护作用。所以我就说这个靶点它就是一个调平衡的一个靶点,它就高了也不好,它的过高或者过低都会引起疾病的发生。所以我觉得在中风里面,我就想这个也是一个非常重要的一个潜在的靶点。后面还有这个兴衰,还有这个叫肺损伤。肺损伤是我们刚刚这是最完整的一个故事,是从麦冬有效成分里面掉到这个靶点,然后又研究他在肺的这个肺损伤里面的这个那个那个肺血管内皮的保护功能的这个障碍。然后到我们怎么找到靶点和成分的相互作用。然后这个完整的一个故事就是刚刚发表在今年这个药学学报上面。所以我想只也是一个潜在的,这个在肺损伤里面的一个重要的靶点。然后也有很多人说你们这一个东西怎么是包治百病了,好像什么都有作用。因为很重要的一个咱们还是谈机制对吧,大家谈机制,因为你只要是血管内皮功能障碍的,你相关的疾病它都有效。就像咱们这个钙拮抗剂对吧,这些能用到很多领域一样的这样的一个靶点,我是觉得是非常非常有价值的有潜力的。
 
那么国外我了解的就是以前我们当时发现这个靶点时候,国外也有一些人但是现在没有上市的药,国外有做一些常申请的一些抑制剂什么的。那我们很有幸我们现在用的这个中药成分,我们又反调过来,我们是拿它调出来的2A然后我们又去在数据库里面对接了 175 万个化合物。在我们鲁斯可皂苷元跟2A结合的那个靶点的位置是我们鲁斯可最强。所以我反过来就说了,在 175 万个里面,咱们说用化药你们筛选对吧,大家筛选。那你看我们中药都是宝库,我们从中药里面做到的,很有幸挖到的它咱们再反过去去比还是好。所以我觉得这个真的是我为什么特别着急,为什么觉得我们于老师,我们严老师也老时候就很希望,我们做的东西我们要做原创,做人无我有的做0到1的研究。所以我先说到这。

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