晶型对熔点变化影响大吗?
晶型
王波
2022-12-07
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任国宾
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不同晶型有不同表现方式,一般来说不同晶型熔点有明显差异,也有个别差异不大。
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色谱填料在GLP-1多肽类成本构成中的重要性体现在哪些方面?国内外供应状况如何?你们在这方面有何优势?
像GLP-1比较关键的就是硅胶机制的色谱填料。十几年之前,我们国内跟国外的差距是非常大的。在国内的企业努力十年,先把分析的硅胶色谱填料的水平提升上来了。据我了解,我们国产分析色谱柱,目前在国内应该已经能够达到差不多30%的规模,2004我们国产的色谱柱连10%都不到,这还是一个非常可喜的成果。在工业制备的色谱填料这块,近五年实际上从性能、质量各个方面,我们国产的材料还是在突飞猛进,跟国外顶级的像欧洲Kromasil各有千秋,大家基本上可以达到很接近的水平。色谱的产品可能跟保护氨基酸原料或者其他的化学原料有很大的不同点,就是它没有绝对的好和不好,有些性能,比如耐压、抗腐蚀、耐碱等等还是有些统一的指标,但是在具体的应用上,到底是哪一个填料分离的效果更好?实际上是要看具体被分离的化合物,不光是要看目标物,还要看杂质。我们做填料和做有机小分子原料不一样的地方是,硅胶基球看起来很简单,虽然它的原料是二氧化硅,最后产品也是二氧化硅,但是我们的工艺和产品要求的结构不一样,最简单大概在三四步,复杂的可能要七八步。对于硅胶基球材料,尤其是大规模生产,它的难点是在硅胶基球本身上。据我们了解,现在一般进口的能够用于多肽纯化的硅胶基球,成本基本上是在8000到2万之间,也就是硅胶基球本身的成本,所以如果我们硅胶基球本身如果不能解决,就是不能自己开发和生产硅胶需求,那你就没有办法实现真正的成本控制,也就没有办法在成本上跟国外的主要供应商形成竞争。另外如果我们自己没有开发硅胶基球的能力,就不能真正提升填料的纯化性能,甚至定制化水平。第三个就是在质量保证上,因为硅胶基球本身的差异性实际上是很大的,包括我们从国外买的硅胶基球,像合格的产品,比表面的误差就是可能在百分之正负10%的水平,如果做成填料,对我们的纯化会有很大的影响。第四个,从供货的保证上,最近我们也拜访了很多做胰岛素,多肽,包括GLP-1厂家,他们也深深地感受到了进口硅胶原料受制于人的痛苦。即使疫情已经结束,现在的供货依然有很大的问题。据我们这边的了解,诺和诺德的司美格鲁肽的供应基本上都是由欧洲的Kromasil供应,所以他的产能已经出现不足的问题。所以我们也关注到了Kromasil,这几年随着司美格鲁肽市场的增加,他没有降价,反而在不断地提价,实际上也反映了市场供货不足的情况。所以从以上四点来看,首先我们把色补填料最核心的底层技术基础必须把打好的,做到从质量、性能、成本上跟主流的硅胶色谱填料的厂家进行竞争,具备开发和生产硅胶基球的能力。目前分析色谱填料的厂家数量要远远超过工业色谱填料厂家的数量,但是这些厂家真正能够自己做硅胶基球的能力比较有限的,目前在市场上能够提供工业制备用,而且有自己的硅胶基球的色谱材料的厂家,整个全球也只有五六家,包括国内现在能做硅胶基球的两家。我们这个行业相对来讲就是没有那么卷,欧洲那边还在不断地提价,日本前两年也是在不断地提价,说明还是供不应求的状态,这对国内的厂家是个很好的机会。8 2024-01-31
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GLP-1多肽品种的原料成本降低策略是什么?
据我们统计,全球保护氨基酸主要的供应点还是集中在中国,中国主要集中在成都,成都在2000年左右就开始在做保护氨基酸,但那时候没有上量,所以在前期的研发,工艺技术的开发等等这些方面,成本是非常高的。现在随着市场量的增加,有些工艺更成熟、更稳定,并且有一定的放量,所以整体的成本是有所下降的。一个是成本的下降,还有就是大家相互的竞争,总体趋势来看价格是向下行的,这样为我们多肽原料药的合成环节也是提供一个保障。现在还有面临的一个问题,就是产能的不足,很多公司的设备基本是饱和了,但是以后产能一旦释放出来,相当于批量化的生产,这个成本还有下降的空间,这样对我们下游的企业来说,那就是福音。还有参与人多了,自然就会竞争内卷,大家都要想存活下来,一个是看谁的量大,一个是看成本控制得好,一个是质量控制,这几个因素你能够做得最好、做得极致,我认为你在市场中肯定是站得住脚的。0 2024-01-31
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多肽纯化中连续流技术的可行性和挑战是怎样的?在高纯度要求的情况下,如何解决在线监测和控制的问题?
刚才您提到的双柱的或者多柱的,包括传统的模拟移动床,尽管这种模拟移动床已经大规模地用于像维生素、EPA的纯化。但是我们也注意到这种纯化的纯度要求相对来讲没有多肽药这么高。在类似于多肽或者是高纯度的药物上,一方面是量上没有这么大的需求,如果量没有那么大的时候,这种连续流的纯化需求也就没有这么大了。如果将来GLP-1的需求确实很大的情况下,那我们在纯化上用连续流的方式是可以大大提高效率,降低成本。但是里面有个关键的问题就是多肽纯度允许波动的范围是非常小的,这样解决的关键问题就是怎么样实现精密控制的问题,现在的模拟移动床技术是没有办法做在线监测的,在线监测的手段或者在线监测的速度跟不上就达不到要求。因为反应液在动,空间上在动,反应的过程也在不断地变,在这种情况下一定需要非常好的监测手段,我们也在努力地开发一些新的技术把这个问题解决,这样有了精准的在线监测,就可以带动后面我们的精准控制。连续流好处就是快,反过来做色谱纯化这块,它比较大的另外一个问题就是,比如做多肽这块,不管是上量浓度还是收集的浓度相对还是偏低的,像我们做一些有机的小分子,我们上量的浓度可以做到10%甚至更高,但是像多肽做到也就是在1%左右,尤其是在精分的情况下。如果做成连续流,后边就会有大量的溶剂要及时地处理,所以我觉得这块还是值得去做的,而且是要有一些新的突破。0 2024-01-31
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如何降低索马鲁肽的综合成本?从工艺角度出发,有哪些措施?
我们主要是做工艺开发,而且我们做工艺开发的出发点也在考虑,第一个就是创新性的技术,瞄准常规工艺或者传统工艺本身难以解决、难以克服的痛点,希望能够通过一些技术的创新或者可以通过不同的技术组合应用,相互渗透,或者跨界,能够从本质上解决问题。比如刚才我们提到的液相中的连续流动结合微反应的技术,第一个是减少试剂物料的使用,提高它的原子经济性。那物料少了,我的转化率其实反而更高,在均相反应中反应速度也提升了。比如常规的固相反应,在规模放大之后,做到几百升,甚至现在都出现了上千升的反应釜,从我们专业的角度,你做到非均相反应本身传质反应效果就很差,再把它从一个小试几百毫升的反应器到几升,甚至放大千升,实际上传质的效果就会变得非常差,反应周期、反应效果是非常长。我们通过在液相中的连续化,微反应技术的特点就是它可以大大地强化传质传热,这个时候它放大的副效应是比较小的,能够保证反应效率高,反应时间短。这个其实都是从工艺本身解决原有工艺的本身难以克服的一些瓶颈,我们也做了大量工艺方面的验证,比如司美格鲁肽态的27肽、29肽,我们可以采用表达的办法,我们也可以把这个片段,比如四肽的片段,我们完全就可以用流动化的工艺做,我们从各方面评估下来,成本可以达到固相成本的1/5左右,实际上我觉得从工艺本身可能是一种降维打击,这是从合成的角度。合成之后,下面就是纯化,汪博是纯化的专家,我们也在探讨如何从批次式的反应把纯化实现连续化的反应。所以从工艺端的角度我想概括一下,就是我们应该有些创新的工艺,这样才能有自己的竞争优势,这样才能立于不败之地。0 2024-01-31
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如何应对保护氨基酸产业内卷现状?有哪些要素?
国内所有行业都会走的路径或者现在大家的共识就是卷,保护氨基酸产业以前没有起量的时候,也不太受大家的关注,但是现在一旦起量,关注人就多了,参与的人也就多了,我觉得这个也是正常。怎么应对这种现状呢?首先还是要把产品的质量做好,这是第一要素。第二就是我们要把成本控制好,从我们内部的管理上,把产品质量做好,成本控制好,那我们也不会担心。在“卷”的时候,我有“卷”的资本,第一,我有质量,第二,我的成本能有效地控制。当然我们要降成本可以从多个渠道想办法,包括减少物料的消耗或者容积的使用等等我觉得都是有办法的。因为任何一个产品,一个公司是不可能做完的,作为我们的下游客户来讲,他也不会把订单压在一个供应商身上,他最少要保证两到三家相对的平衡,这样才能达到他供货渠道的安全性、稳定性,所以我觉得不可能一家独大,这不客观,也不现实,还是要把自身的质量、成本等等这些因素做好,这才是立于不败之地的重要因素。0 2024-01-31