对于这个制剂 cdmo 这一块的话,站在商务上的一个角度来说的话,从你的一个角度,这个有哪些建议去能够给到大家,另外对于相关的成本方面你有哪些建议?我们在成本核算的时候。
CDMO制剂创新改良制剂
王波
2022-12-12
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骆世忠
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我们今天的话题可能更聚焦于如何和国际大的公司来谈 cdmo 或者拿了 cdmo 订单。我觉得和老外打交道的时候业务。当然孟博你在美国就天天和这个外国嘉宾在交流,包括马宁也是。 其实我本人在过去段一直和老外在交流,我发现老外交流,它们都是讲了一句话,就说你一定让它叫 feel comfortable,你在思考这句话,你如果让它感觉很舒服,它会后面很多故事可以发生,如果第一印象它觉得很糟糕,它就不愿意和你交流,因为给他一个感觉不太舒服的一个状态,你就谈不到下面的事情。那我这第一个讲就怎么和外宾打交道,感到舒服。
我们再向下再深度挖掘,怎么让它感觉到 feel comfortable ,我觉得这个是一个非常柔性的词,我们从对外的形象的展示,包括你的表达、你的展示国际化的状态,你的信用,你的体现的专业性。这个角度来讲,我们任何与国际打交道的外贸人员,作为 BD 的人员,你一定要去好好锻炼内功。如果你还不具备的时候,你突然反正贸然冲到前面去,代表了一个很非常大的企业的形象,你可能拿不到订单,甚至对企业的形象都会有所影响。所以我觉得第一个,我们任何做业务的人先把自己的内功先训练,但这个训练不光是你会讲英文。
第二个就是你做事的风格,你是符合国际准则的。包括我们讲你每写一封邮件,你肯定要把你邮件,包括像我现在给老外写邮件,我都要看两遍,我就怕单词错了,我还把 copy 出来在 word 里面检查一下。没有单词错了发出去,那要发之前我自己要看一下这个用词,我们这个角度讲了这个度把得是不是好,老外会不会接受,你站他的角度会觉得你这封邮件写出来他是感觉怎么样?我觉得第一点说一定从各个细节上注意我们和国际同仁打交道这些状态、方式。
那第二点,我们在从公司的角度来讲,如何一个公司给老外展现是一个具备国际化能力、合作能力这么一家公司。那实际晓峰 博士在美国知道,老外并不说你价格报的越低,它就和你合作,咱们再思考这个,你说是不是说你一块,我报个三毛钱。因为它老外想和你合作,特别 cdmo 的合作,它是一个长期性的合作,它不想我们做贸易,今天买了你,吃亏了就吃亏了,贷款等 cdmo 订单和你一签,你如果供不上货,你知道后面的商誉的风险、品牌的影响对它供应的影响是非常巨大的。虽然老外都有两个供应商甚至三个供应商,但是如果你这个供应商出现问题,对整个供应链的影响是非常巨大。
所以我觉得第二点就是讲到给老外展现是一个综合素养,我只讲企业是综合素养,不光你个人,这是第一。第二个说你体现的是一个守信用的,而在市场上没有任何负面新闻的,所以说你的 EHS 我看下面有个某某就讲的,美国企业对 EHS ,对这个社会责任感是非常看重的。我们当年在第一家公司在新华的时候,实际当时它的很多的产品都是 OTC 相关的。我们也对可口可乐、百事可乐供咖啡因是吧,我也去过口可乐公司好多次,这么一家公司它们对你的 EHS 、对你的 social responbility 的审计,你对员工的态度,你内部的企业文化,你是不是尊重底层的一些保护,它都是非常看重。所以你如果说给老外写个 proposal 的话,你一定是一个非常全面的、综合的、有理解做制药生意基本逻辑这种理念,不是说一来就是我便宜。
我觉得如果按我来分逻辑的话,第一点去讲,我这个企业是追求什么样的价值观呢?第二点,价值观里面就是你在对社会责任感, EHS 遵守,对法律的遵守,是一个良好的社会公民。这个我觉得孟博士更懂,在美国是讲的 community value ,你这个 value 很对,这第一点;第二点才是讲我们符合不符合这些 industry 的 standard, 对 industry 你看讲得更高的一些ICH 下面那么多综合的细节,你是不是完全符合 cgmp 复制不符合。
第三点,就是老外到你公司来看,要看你这个公司的状态。是不是它的精神状态、它的面貌也是国际化的状态,它也非常遵守这个队列,非常喜欢这个企业,它要投入这个企业,它要具备这样的状态,我们底层的这种技术的水平,对这种生命科学深度认知也很重要。你怎么训练了你底层员工。
怎么报价,怎么让这个成本更有管控性?你老外看这种趋势,它可能合不合理?就像说这个我们以前那个项目都合作 17 年还是要合作,因为它知道你将来成本会降下来,我接受,今年你还贵一点,比印度高一点无所谓。因为你是具备这种管控成本的能力,而且它知道它量给你越来越多,你的成本自然就下来,只是说你具备不具备这种这种前面 1 到 123 这点能力之后,它第四点它才 care 你的价格。老外不是一上来就care价格,但是价格很重要,123点你不具备的时候,你报价来回都不回的。
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大家做脂质体都是围绕多柔比星、紫杉醇这类产品,您从项目的角度,是怎么看待里面的问题?
之所以大家都做阿霉素,因为它的载药方法太成功了,pH梯度法,原理太经典,所以大家做做都能做成。阿霉素所有的制剂,也是一样的原理,它的载药效率是非常高的,包封率99%以上。所以对于这一类产品,它相对简单,大家都能做。如果做个复杂的,我们没有理论和实践的基础,很难做出来。你看两性霉素B,前段时间有获批的,两性霉素B也是很难的经典的离子对,DSPE-PEG跟两性霉素B的结构上,能形成一个电荷复合物,这个电荷复合物改变了它的溶解度,改变了两性霉素B的溶解度,所以它具有制剂的可能性,所以纳米制剂在很大程度上充当了增溶的作用,解决了药物制剂的可能性,后面才是实现更多的功能,比如加一个磷脂,不至于刺激血管;给脂质体上修饰一个基团和受体进行结合,希望达到靶向的作用,但是人体对外来物质肯定会想办法把它清除。所以我们做纳米制剂,希望在理想的模型状态下,悄悄的进去不要打枪,我们才能够实现药物在体内更长的时间的存留,不至于马上被代谢掉,所以难就难在这。还是希望科学家在基础上对它进行一个探讨,这样我们在做工业化的时候,只是实现1到2,科学家从0到1肯定是难的,这也就是为什么大家坚持不下去的原因。我刚毕业的时候,脂质体特别火爆,全国上下都在做脂质体,甚至我们不知道什么叫脂质体,反正那会钱好骗,但是最后发现做不出来,这一次新冠大流行的时候,突然之间LNP又火了一下,把脂质体又给带起来了,大家又重新点燃对脂质体的希望。这20年时间,我们脂质体里边就批了两三个产品,所以很多时候理想很丰满,但是现实确实很骨感。从工业放大的角度,我们知道中间的难度,举步维艰,我们做的东西比如先是开始做几百毫升的规模,后边慢慢地做1升,然后再做5升,每一步都很艰辛,都很煎熬。董老师搞的装备我们也很感兴趣,因为它可以解决一些工程性的问题,尤其是对一些小批量,不要求特别大的时候,意义就非凡了。但是按中国现在药监的政策,比如你复杂制剂报多少量,他就给你批多少量,你报1万只,他就给你批1万只,你要再重新放大到5万只、 10 万只,就只能重新接着做BE。这其实也就是我们国内有一些企业在做工业化的时候,他宁愿复制十条、八条同规模的生产线,也不愿意把它一次搞大。因为搞大一次万一失败了原辅料的钱说不定可以建半条生产线,所以他不会去冒风险。我们始终停留在相对比较低的制剂水平上,后面我们也在考虑国外一直在宣传的连续生产,我们也在考虑纳米的东西能不能够实现连续生产,如果能实现连续生产,生产成本也会降低,所以装备也是很重要的。267 2023-03-17
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我们知道乳化油相和水相是需要高温条件,用了你的设备后除了超声自身的热之外,是不是不需要再加热?它对处方的依赖不高吧?
对处方没有依赖性,化妆品公司喜欢用我们的设备,就是它的配方每天都在变,我们的设备不管什么配方,油包水、水包油都可以做。因为传统的要加热是要让它黏度下降,这样分散起来就会更好。我们基本上是不需要加热的,我们遇到大多数情况是要降温的,就要把温度给冷却,因为超声会产生一定的热量,如果你不冷却,温度会上升到七八十度。对于有一些场景正好需要七八十度,它黏度下降一点分散会更好。但对一些蛋白跟多肽,它就需要把温度给降到三四十度,所以我们大多数情况遇到的都是需要冷却。124 2023-03-17
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我国制剂技术水平跟国外差了至少二三十年的主要原因
第一个,我们的技术研究做得不足,包括一些设备研发。第二个,我们的人才培养的实践技术比较差一些,有的做纳米的半途就不干了,干其他领域去了,能够坚持下来的人特别少。我估计全国能够做好的,比如有几个产品能够工业化的人在国内应该不会超过50个人。第三个,由于保密制度的原因,我们传承是很难的。很多做纳米的车间,你想进去参观,那简直是不太可能的。即便你进去了以后,你没有足够多的失败经验,也很难做出来254 2023-03-17
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能不能聊一聊您是如何想到将脂质体用到化妆品上?将脂质体用到化妆品上是解决了什么问题?
其实我接触脂质体是很早的,后来我做了抗肿瘤药之后,我觉得难度太大,直接就放弃了。当时正好看到一种柔性脂质体,它的变形能力比普通的脂质体变形能力要更大,在皮肤的渗透这块,它是有优势的。自从看到这个以后,我立即将注射用的脂质体转到皮肤的外用上,做了一些透皮的研究。广东除了制药以外,化妆品行业也是非常发达的。举个例子,比如维生素C在化妆品行业用得非常多,因为它的抗氧化作用是非常好的,用来美白、抗氧化、防衰老。但是维生素C致命的缺点有两个,一个不稳定,第二个不能透皮。现在也有很多科学家会对维生素C做一些结构的改变,把它接上一些子键来增强它皮肤的渗透性,这种可能会增加皮肤的渗透性,但是进入皮肤以后,它的键能不能断掉?然后释放出维生素C,这是一个问题。另外你再接上一个键,还是解决不了维生素C本身的稳定性问题,这两个问题是非常突出的。我们就在这个方面问过很多企业,他们都觉得如果能够解决这两个问题,那在化妆品行业里是有前景的,维生素C虽然是很便宜的原料,但是很多产品都有加它。现在我看到的最高的含量,维生素C可以达到23%,我们现在做的维生素C的含量就1%。其实你浓度再高,堆在那里,并不能让它的功效发生,相反我们1%的在斑马仪上做出来它的美白功效已经是非常相当的。我们用普通的维生素C,通过我们的纳米技术,就让它的皮肤渗透性增加了,稳定性也显著提高。现在在化妆品领域,他们越来越认识到把这些技术引流到化妆品里面是很有必要。因为化妆品行业概念性的东西比较多,技术的东西比较少。随着越来越多的药学、制药、制剂的人员转移到化妆品行业,我相信化妆品行业的科技含量会逐步地提升。因为我们所有的都是用数据说话,而不是宣称有什么作用。当然我们还可以做得跟多,可以利用纳米技术来解决化妆品当中一些功效成分的缺陷,包括稳定性的缺陷、透皮的缺陷,还有一些在组装过程中溶解度问题的缺陷,我觉得通过纳米技术都是可以得到解决的。1645 2023-03-17
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您这个载体的体内命运如何?有多少真正到达靶点?
我们仔细测了一些肿瘤里边的药物浓度,在肿瘤里边蓄积我们提高了几倍,没有几十倍的提高,但是它之所以疗效这么高,是因为它在肿瘤里边的分布非常均匀。举一个例子,比方我们把肿瘤球泡在我们的纳米药物的溶液里边,你会发现从里边到外边细胞都死了,这个肿瘤球泡下以后,很快肿瘤球就变酥掉了,你用夹子切片都切不了。但是如果我们去泡小分子药物或者是传统的PEG、PCR药物纳米药物,他们表面的一层的确细胞死掉了也会掉下来,但是里面还是很硬的,切片都没问题,所以药物的渗透是起到了重要的作用,提高了一点药物浓度,但它不是最重要。我们不可能做到百分百到那个地方去,怎么让去了的药起作用才是最重要的。457 2023-03-17