你们现在通过AI的方式做衰老,为什么一定要用AI的方式?衰老这块,你们发现这个靶点的时候是什么情况?找这样的靶点都考虑了哪些维度?
AI技术衰老
王波
2023-11-24
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谢正伟
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衰老其实是一个获益性的逻辑,它和肿瘤的逻辑是不同的,肿瘤是要杀死细胞,所以你肯定要用一些分子毒性的药物,但是获益性的这种方式肯定要精准,就是我不可能通过分子毒性运气的来发现抗肿瘤药,所以你要是找不到这些靶点,就很容易失败,甚至完全失败。比如脂肪肝这种代谢性疾病,它也是要获益性的,就是让疾病状态转化成正常状态,你找几十个靶点可能到三期临床全部失败,这都是有可能的。
衰老的研究也有很多年,但是它存在很大的争议,就是它没有一个非常可靠的靶点,没有哪个公司针对这个靶点成功地做成了药物,像NMN有一点效果,在老鼠上可能延长三十几天,但是他的靶点,就不完全像传统药物这样抑制或者激活的逻辑在里面,它更像一个营养补充剂,所以要解决这些衰老的问题或者逆转衰老状态是非常困难的。
我们一开始的时候没有AI的时候,就用连接图(Connectivity Map),从一千多个有数据的小分子里找那些能够逆转衰老基因,衰老基因也是有很多讲究的,就是你怎么找这个衰老基因?最好的方法就是你要和年龄有一个相关性,它随着年龄一直在增加,或者随着年龄一直在减少,而这样的基因还不止一个,肯定是很多个在增加,很多个在减少。你如果就调其中的一个,肯定是成功不了的。如果能够同时改变这里面一部分,越多越好,那它就能够达到很好的效果。其实我们是这么做的,像干细胞也是这种思想,所以整个思想逻辑用了这种方法做了以后就可能一下子取得了效果。
这样我们找到的这些小分子,它就能够很好地延长细胞的复制寿命,或者是老鼠的存活天数,原来大家都在30天到60天范围浮动,现在我们就可以达到更多的100多天或者200多天的延长。那它对不对应一个靶点?实际上就是我们发现有的对应着比较好的靶点,有的就是不太明确,这种是多基因的。
所以我非常相信,如果有一个非常精确的系统模拟机器或者数字细胞存在,那它肯定能够很好地体现出来靶点的作用,能体现小分子的作用,能体现这里面复杂的相互作用在里面,所以从我们的体验来讲,这个小分子能够达到这种效果可能通过不止一个靶点来起作用,那这个时候靶点是略微有点模糊的,你单个地看这个靶点,它的作用都不如小分子效果大,小分子就是能够达到一个更大的集成效果,我觉得从这个路线上来讲,特别是针对衰老相关疾病、代谢疾病,还有肝细胞相关的这些疾病都是可能会取得很好的结果。
我们和口腔医院合作了一篇文章,找骨质疏松新的化合物,找到的就是二氢青蒿素(获得诺贝尔奖),但没有人知道它能够治骨质疏松,而且它治疗骨质疏松的效果在老鼠上是非常好,数据是非常漂亮的。从它的专利保护,还有它的成药性、安全性这方面都是更好一点,而且二氢青蒿素研究了很多年,对它各方面都比较了解,现在就是发现了一个新的适应症,这些都是从非常幼年的老鼠骨头出发,到与中年或者老年老鼠骨头之间的差异,给它整体逆转,再需要哪一个分子去做,找出来的,所以这种情况下你就能够找到合适的分子,这个分子取得的实验上验证的效果,据我们了解是能超过其他已知化合物的。当找到这个这个化合物之后,你再找它的靶点,就可以找到乙酰转移酶。这样反过来,倒推出来这个靶点就更简单一点,所以从反过来这种路径,我觉得是值得好好探索,未来可能会给我们带来一个比较大的突破。
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